腎上腺皮質(zhì)癌治療方式研究進(jìn)展

岳曉妍，王浩宇，賴亞新

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，沈陽110001)

腎上腺皮質(zhì)癌是一種發(fā)生于腎上腺皮質(zhì)的罕見惡性腫瘤，在人群中的年發(fā)病率為0.7/100萬～2.0/100萬[1]。腎上腺皮質(zhì)癌的惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差。大部分患者生存時間為4～30個月，5年總體生存率為16%～47%，進(jìn)展期患者5年生存率僅為5%～10%[2]。腎上腺皮質(zhì)癌早期確診率較低，約半數(shù)患者以轉(zhuǎn)移癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)。目前，腎上腺皮質(zhì)癌治療方法有手術(shù)、化療、放療及分子靶向治療。手術(shù)被認(rèn)為是目前最有效的治療方法，而對于無法手術(shù)或手術(shù)不能完全切除者可考慮化療或放療。近年來分子靶向治療在腎上腺皮質(zhì)癌治療中顯現(xiàn)出了巨大潛力。此外，射頻消融、介入血管栓塞等治療方法亦具有一定臨床價值。本文結(jié)合文獻(xiàn)就腎上腺皮質(zhì)癌治療方式研究進(jìn)展作一綜述。

1 手術(shù)治療

手術(shù)是治療腎上腺皮質(zhì)癌最有效的方法，而腫瘤完全切除是目前惟一可能治愈腎上腺皮質(zhì)癌的方法，尤其適用于尚未出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移者[3]。對于臨床分期Ⅰ～Ⅲ期者，首選根治性手術(shù)，盡可能完整切除腫瘤，包括腫瘤周圍脂肪組織、可疑腫瘤受侵區(qū)域及淋巴結(jié)。如鄰近臟器受累應(yīng)連同原發(fā)灶整塊切除，以保證切緣陰性(R0切除)，這是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。而未完全切除(R1切除)患者預(yù)后一般較差，中位存活期不超過1年。對伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臨床分期Ⅳ期患者，如果手術(shù)能完全切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)盡量行R0切除，這對延長患者生存時間具有重要意義。然而即使能保證腫瘤R0切除，仍有約50%患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)可發(fā)生在術(shù)后任何時間，主要集中于在術(shù)后2年內(nèi)。對于復(fù)發(fā)患者可考慮二次手術(shù)，但如果不能完全切除復(fù)發(fā)灶，患者不能額外獲益[4]。

腎上腺皮質(zhì)癌的手術(shù)方式包括開放性腎上腺切除術(shù)和腹腔鏡腎上腺切除術(shù)。目前大多數(shù)學(xué)者推薦開放性腎上腺皮質(zhì)癌切除為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，術(shù)中視野暴露充分，便于完全切除。近年隨著腹腔鏡技術(shù)迅速發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)已成為腎上腺皮質(zhì)癌一種新的微創(chuàng)治療手段。與傳統(tǒng)開放性手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少、患者恢復(fù)快，但其在腎上腺皮質(zhì)癌治療中的應(yīng)用存在爭議。有研究認(rèn)為，與開放性手術(shù)相比，行腹腔鏡手術(shù)的腎上腺皮質(zhì)癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率更高或局部復(fù)發(fā)更早，其無瘤生存期并未見明顯縮短[4,5]。但也有學(xué)者認(rèn)為行腹腔鏡手術(shù)的腎上腺皮質(zhì)癌患者臨床療效并不亞于行開放性手術(shù)者。如Fossa等[6]研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)癌行腹腔鏡手術(shù)者同樣可以達(dá)到與開放性手術(shù)一樣的完全切除，二者復(fù)發(fā)率并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，而且行腹腔鏡手術(shù)者較行開放性手術(shù)者短期獲益更佳、遠(yuǎn)期獲益相近。有研究還發(fā)現(xiàn)，對腫瘤直徑小于10 cm的腎上腺皮質(zhì)癌患者行開放性手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)在無瘤生存率和總體生存率方面并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[7]。

2 化學(xué)治療

晚期或有全身復(fù)發(fā)的腎上腺皮質(zhì)癌患者主要采用藥物治療,米托坦是目前最常用的、治療效果最佳的藥物。對不能耐受高劑量米托坦者需加用細(xì)胞毒性藥物，但總體療效有限。

2.1 米托坦 米托坦是一種雙對氯苯基三氯乙烷類似物，1948年其被發(fā)現(xiàn)還具有抗腎上腺素能作用[3]，1959年被首次用于無法手術(shù)或廣泛轉(zhuǎn)移的腎上腺皮質(zhì)癌患者[8]。米托坦是目前FDA惟一批準(zhǔn)可用于治療任何臨床分期腎上腺皮質(zhì)癌的藥物[4]。米托坦發(fā)揮抗腎上腺素能作用的藥理機(jī)制目前尚未完全被闡明，普遍認(rèn)為其機(jī)制與誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶細(xì)胞變性、壞死有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，米托坦可誘導(dǎo)狗腎上腺細(xì)胞壞死，并伴隨周圍炎癥細(xì)胞浸潤；米托坦可被腎上腺細(xì)胞吸收并進(jìn)一步代謝，其代謝產(chǎn)物與線粒體蛋白以共價鍵方式結(jié)合，進(jìn)而抑制線粒體呼吸[3]。另外，米托坦的代謝產(chǎn)物可抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中多種關(guān)鍵酶，如CYP11A1、CYP11B1，發(fā)揮抗腎上腺素能作用。米托坦的抗腫瘤作用與血漿藥物濃度有關(guān)。有研究顯示，在體內(nèi)米托坦血藥濃度超過14 mg/L才能起到治療作用，20 mg/L是推薦治療劑量上限。超過治療劑量上限可出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉、共濟(jì)失調(diào)、健忘、頭痛等[9]。米托坦在人體內(nèi)半衰期個體差異很大，臨床上應(yīng)盡快使米托坦治療劑量達(dá)到有效血藥濃度。米托坦是人體內(nèi)藥物代謝高效酶CYP-3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，如果使用CYP-3A4抑制劑，可抑制肝臟對米托坦的代謝，延長米托坦在體內(nèi)的作用時間，從而減少米托坦的毒副作用并提高患者耐受力[10]。臨床研究證實，米托坦能使部分腎上腺皮質(zhì)癌患者病情緩解或穩(wěn)定，總體有效率達(dá)26.01%[3]。

米托坦不僅適用于無法手術(shù)或廣泛轉(zhuǎn)移的腎上腺皮質(zhì)癌患者，對行手術(shù)治療的腎上腺皮質(zhì)癌患者術(shù)后輔以米托坦化療，可明顯延長無復(fù)發(fā)生存期。Tang等[11]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)癌術(shù)后應(yīng)用米托坦輔助化療能明顯提高患者無復(fù)發(fā)生存期和總體生存率。Megerle等[12]報道，進(jìn)展期腎上腺皮質(zhì)癌患者應(yīng)用米托坦單藥治療，約20%的患者可獲得較長時間病情控制，尤其是腫瘤低負(fù)荷患者。

2.2 細(xì)胞毒性藥物 早在1970年就有學(xué)者采用細(xì)胞毒性藥物單藥治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌，但其應(yīng)答率只有10%～20%[3]。目前臨床已從最初的單藥治療過渡到聯(lián)合治療。對于腫瘤增長迅速或難以耐受高劑量米托坦的腎上腺皮質(zhì)癌患者，可考慮采用米托坦與細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合方案，如EDP-M(依托泊苷+多柔比星+順鉑+米托坦)和SZ-M方案(鏈脲霉素+米托坦)，其中EDP-M方案被認(rèn)為是腎上腺皮質(zhì)癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[4]。有研究對上述兩種方案療效對比發(fā)現(xiàn)，EDP-M方案治療腎上腺皮質(zhì)癌患者的有效率和無疾病進(jìn)展生存期均明顯高于SZ-M方案治療，但這兩種方案治療后患者總體生存率并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[13]。近年一項國際多中心研究[14]對145例進(jìn)展期腎上腺皮質(zhì)癌患者給予以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療，其中132例患者同時給予卡培他濱，患者總體耐受性較好，中位無進(jìn)展生存期為12周。盡管該方案作用有限，但因為缺乏更多有效的替代療法，故該方案仍為進(jìn)展期腎上腺皮質(zhì)癌的重要化療方案。Urup等[15]對19例進(jìn)展期腎上腺皮質(zhì)癌患者采用多西紫杉醇聯(lián)合順鉑治療，中位無進(jìn)展生存期為3個月，總體有效率為21%，并不優(yōu)于既往報道的其他方案的結(jié)果。上述化療方案可能有一定療效，但仍需更多臨床研究加以證實。

3 放射治療

放射治療是治療惡性腫瘤的一種有效手段，但其對腎上腺皮質(zhì)癌的療效欠佳[3]。有研究回顧了1979～2013年診治的391例腎上腺皮質(zhì)癌患者，其中40%患者接受米托坦治療、21%患者接受放射治療，將米托坦和放射治療同時納入Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療或放射治療均能提高患者無復(fù)發(fā)生存率；而如將米托坦和放射治療分別納入Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，只有米托坦治療能提高患者無復(fù)發(fā)生存率[16]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，放射治療對腎上腺皮質(zhì)癌有一定療效，但其敏感性僅42%[4]。因此，對于無法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的腎上腺皮質(zhì)癌患者可考慮放射治療。

4 分子靶向治療

靶向藥物以其高效、高選擇性的特點(diǎn)，長期以來受到學(xué)界的廣泛關(guān)注。目前，隨著對腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)病分子機(jī)制的深入理解，針對發(fā)病過程中的多個環(huán)節(jié)，已經(jīng)開發(fā)出一系列可以抑制腎上腺皮質(zhì)癌進(jìn)展，甚至殺滅腫瘤細(xì)胞的靶向藥物。

4.1 胰島素樣生長因子1受體抑制劑 胰島素樣生長因子2是腎上腺皮質(zhì)癌患者表達(dá)程度較高的基因，其主要通過磷酸化胰島素樣生長因子1受體激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞的生長、增殖。胰島素樣生長因子1受體抑制劑主要包括抗體類和酪氨酸激酶抑制劑類。目前，有30余種胰島素樣生長因子1受體抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗，但總體效果欠佳，僅部分患者能從中獲益[4]。

4.2 酪氨酸激酶受體抑制劑 研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)癌組織酪氨酸激酶受體高表達(dá)，提示酪氨酸受體可能是腎上腺皮質(zhì)癌靶向治療的靶點(diǎn)。酪氨酸激酶受體抑制劑主要包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑以及血小板源性生長因子受體抑制劑，但目前其治療腎上腺皮質(zhì)癌多僅有理論上的可行性，臨床治療效果欠佳，尚不能顯著改善患者預(yù)后[4]。

EGFR在腎上腺皮質(zhì)癌中高表達(dá)[17]，也是首個行腎上腺皮質(zhì)癌臨床試驗的分子靶點(diǎn)，其靶向抑制劑主要包括吉非替尼和埃羅替尼。但臨床研究中無論吉非替尼、埃羅替尼，亦或是埃羅替尼和吉西他濱聯(lián)合治療，均不能顯著改善患者預(yù)后。FGFR亦在腎上腺皮質(zhì)癌組織中高表達(dá)[4]，兒童患者尤甚。多韋替尼是其非選擇性抑制劑。對部分不能手術(shù)切除的腎上腺皮質(zhì)癌患者，經(jīng)多韋替尼治療后，患者病情可得到緩解，約1/4患者病情能穩(wěn)定半年以上。血管內(nèi)皮生長因子受體是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中血管新生的基礎(chǔ)[18]，因而其靶向抑制劑在理論上可以抗血管生成，進(jìn)而治療腎上腺皮質(zhì)癌。其靶向藥物主要有貝伐單抗、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼等。在這些以血管內(nèi)皮生長因子為靶點(diǎn)的小分子藥物中，僅舒尼替尼具有一定抗腫瘤作用。血小板源性生長因子受體在多種腎上腺皮質(zhì)癌組織中高表達(dá)[19]，其與相應(yīng)配體結(jié)合，可參與對細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控。伊馬替尼是其最主要的靶向抑制劑，但伊馬替尼對腎上腺皮質(zhì)癌的治療效果存在爭議。既往一項Ⅱ期臨床試驗中，7例腎上腺皮質(zhì)癌患者接受了伊馬替尼與達(dá)卡巴嗪、卡培他濱的聯(lián)合方案后，其中2例患者病情不同程度緩解。但也有研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌患者在接受伊馬替尼治療并未出現(xiàn)臨床緩解。

4.3 mTOR抑制劑 mTOR是一種蛋白激酶，是胰島素樣生長因子1受體及其他酪氨酸激酶受體的下游信號節(jié)點(diǎn)[20]。研究證實，在細(xì)胞生長和增殖的調(diào)節(jié)過程中，胰島素樣生長因子1受體-PI3K-Akt-mTOR通路可被激活，故理論上聯(lián)合使用mTOR抑制劑和胰島素樣生長因子1受體抑制劑可能使腎上腺皮質(zhì)癌患者受益。

4.4 類固醇生長因子1反向激動劑 在腎上腺皮質(zhì)癌組織中類固醇生長因子1過表達(dá)較常見。一項納入391例腎上腺皮質(zhì)癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，類固醇激素水平與患者生存、預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[3]。Doghman等[21]研究發(fā)現(xiàn)，類固醇生長因子1反向激動劑異喹啉在體外能抑制腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞增殖和類固醇產(chǎn)生。有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，通過抑制類固醇合成的關(guān)鍵酶——乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶1(ACAT1)，可改善腎上腺皮質(zhì)癌患者預(yù)后。但相關(guān)靶向藥物的Ⅰ期臨床試驗尚處于患者招募階段，其效果值得期待。

4.5 Wnt/β-珠聯(lián)蛋白通路相關(guān)抑制劑 研究證實，Wnt/β-珠聯(lián)蛋白通路廣泛參與腎上腺皮質(zhì)癌的發(fā)生、發(fā)展[4]。理論上抑制Wnt/β-珠聯(lián)蛋白通路可限制腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞的生長，甚至誘導(dǎo)其凋亡。但目前缺乏充分證據(jù)證實。

4.6 過氧化物酶體增殖物激活受體γ拮抗劑 過氧化物酶體增殖物激活受體γ是一種廣泛存在的核轉(zhuǎn)錄因子，在正常腎上腺和腎上腺腫瘤組織中均有表達(dá)，其配體是噻唑烷二酮。研究證實，噻唑烷可明顯抑制腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞增殖，胰島素樣生長因子1介導(dǎo)Akt和ERK1/2磷酸化過程，可被噻唑烷二酮類藥物羅格列酮部分抑制，進(jìn)而抑制腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞增殖[22]。

4.7 選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑 與正常腎上腺皮質(zhì)組織相比，腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞中芳香化酶和雌激素受體(ER)表達(dá)顯著上調(diào)，而前者是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵酶。有研究發(fā)現(xiàn)，無論ERα和ERβ過表達(dá)或激活，均能促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞增殖能力[23]。因此推測腎上腺皮質(zhì)癌發(fā)生、發(fā)展可能與雌激素作用異常有關(guān)；靶向調(diào)節(jié)雌激素及其受體的表達(dá)可能是腎上腺皮質(zhì)癌的治療選擇。

4.8 1α-25(OH)2D3既往在不同細(xì)胞株中均觀察到1α-25(OH)2D3可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲，限制腫瘤血管生成[24]。但目前相關(guān)研究僅停留在實驗室階段，對臨床指導(dǎo)意義有限。

5 其他療法

5.1 射頻消融 Pacella等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對4例伴有肝轉(zhuǎn)移的腎上腺皮質(zhì)癌患者進(jìn)行射頻消融治療，無論是原發(fā)灶還是肝臟轉(zhuǎn)移灶均明顯縮小，經(jīng)過長達(dá)48個月隨訪，其中2例患者死亡、2例存活。但由于該研究納入病例數(shù)太少，其療效尚需更大規(guī)模的臨床研究證實。

5.2 介入血管栓塞 Cazejust等[26]應(yīng)用介入血管栓塞方法治療29例腎上腺皮質(zhì)癌肝轉(zhuǎn)移患者，治療后24例患者肝轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定或縮小。提示該方法對腎上腺皮質(zhì)癌肝轉(zhuǎn)移有一定療效。但相關(guān)的研究太少，其結(jié)論尚需更多研究進(jìn)一步證實。

5.3 放射性核素療法 Hahner等[27]根據(jù)腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞可高特異性攝取碘美托咪酯的特點(diǎn)，采用131I-美托咪酯對11例晚期腎上腺皮質(zhì)癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果1例患者腫瘤體積縮小約50%并維持超過26個月,5例患者病情穩(wěn)定，其中3例無進(jìn)展存活期超過10個月。說明放射性核素療法對腎上腺皮質(zhì)癌具有一定療效。但相關(guān)的研究太少，其結(jié)論尚需更多研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，腎上腺皮質(zhì)癌惡性程度高，預(yù)后不良，治療難度大。手術(shù)治療是目前最有效的治療方法，對于無法手術(shù)或手術(shù)不能完全切除者可考慮化療或放療。近年隨著分子靶向治療研究深入，其在治療腎上腺皮質(zhì)癌中顯現(xiàn)出了巨大潛力。此外，射頻消融、介入血管栓塞、放射性核素療法等亦可能具有一定療效。