MAP1LC3在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌發(fā)病中作用的研究進(jìn)展

郭長紅

(天津市靜海區(qū)醫(yī)院，天津300000)

細(xì)胞自噬是細(xì)胞在某些刺激因素(如缺氧、DNA損傷和營養(yǎng)缺乏等)作用下，利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子蛋白的過程，是真核細(xì)胞特有的一種生命現(xiàn)象，其降解產(chǎn)物可被循環(huán)利用[1,2]。細(xì)胞自噬存在于腫瘤的不同階段，有助于維持基因組的完整性和穩(wěn)定性，具有腫瘤抑制作用[3]。同時研究表明，細(xì)胞自噬可以造成細(xì)胞成分降解，為腫瘤細(xì)胞提供所需的氨基酸、核苷酸、脂質(zhì)和ATP，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[4,5]。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(MAP1LC3)是與自噬作用有關(guān)的細(xì)胞因子，其表達(dá)參與自噬小體膜的形成，是特異性表達(dá)于自噬小體膜的分子標(biāo)記物。研究表明，MAP1LC3可通過提高細(xì)胞自噬抑制腫瘤生長，是候選的腫瘤抑制基因[6,7]；可通過激活A(yù)KT/mTOR通路而抑制自噬、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[8,9]。本文對MAP1LC3的生物學(xué)特性及其在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌發(fā)病中的作用作一綜述。

1 MAP1LC3的生物學(xué)特性

1987年，Kuznetsov等[10]在分離牛腦中聚合微管蛋白和微管相關(guān)蛋白1時發(fā)現(xiàn)一條與微管蛋白共聚的新的蛋白泳帶，其可以與MAP1結(jié)合，同時也是MAP1蛋白的第三個輕鏈，因此按順序命名為MAP1LC3。MAP1LC3是第一個被發(fā)現(xiàn)的自噬體標(biāo)記蛋白，可以分為MAP1LC3A、MAP1LC3B和MAP1LC3C[11,12]。同時MAP1LC3存在兩種形式，即Ⅰ型MAP1LC3和Ⅱ型MAP1LC3。當(dāng)細(xì)胞自噬未發(fā)生時，其合成的MAP1LC3經(jīng)過加工，成為胞質(zhì)可溶性的Ⅰ型MAP1LC3；當(dāng)細(xì)胞自噬發(fā)生時，Ⅰ型MAP1LC3經(jīng)泛素樣加工修飾過程，與自噬膜表面的磷脂酰乙醇胺結(jié)合，形成Ⅱ型MAP1LC3。Ⅱ型MAP1LC3可反映細(xì)胞自噬活性，其表達(dá)升高表示細(xì)胞自噬作用增強，因此可作為反映細(xì)胞自噬的標(biāo)志物之一[13]。

MAP1LC3具有腫瘤促進(jìn)和抑制兩種作用。在腫瘤促進(jìn)方面：MAP1LC3可參與細(xì)胞自噬過程，為腫瘤細(xì)胞生存提供氨基酸、蛋白質(zhì)、線粒體等物質(zhì)，并為腫瘤細(xì)胞生存提供ATP[14]；也有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞生長過程中，腫瘤細(xì)胞會出現(xiàn)細(xì)胞外酸中毒，并清除細(xì)胞內(nèi)毒性物質(zhì)，循環(huán)再利用MAP1LC3提供的營養(yǎng)物質(zhì)，以延長腫瘤細(xì)胞生存時間，同時使腫瘤細(xì)胞能夠成功應(yīng)對細(xì)胞毒性化療藥物，致使腫瘤耐藥產(chǎn)生[15]。在腫瘤抑制方面：為了滿足腫瘤細(xì)胞對自噬活性的需求，MAP1LC3在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上調(diào)；在腫瘤組織中，高水平氧化應(yīng)激及基因不穩(wěn)定均可導(dǎo)致MAP1LC3在腫瘤局部高表達(dá)，從而提高腫瘤細(xì)胞自噬活性及基因穩(wěn)定性，最終降低腫瘤惡性程度[16]。MAP1LC3還可抑制腫瘤細(xì)胞造成的自身組織慢性炎癥損傷，對自身受損的蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等進(jìn)行修復(fù)，激活機體對腫瘤細(xì)胞的免疫作用，從而發(fā)揮腫瘤抑制作用[17,18]。

2 MAP1LC3在宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌發(fā)病中的作用

2.1 MAP1LC3在宮頸癌發(fā)病中的作用 宮頸癌與人乳頭瘤病毒(HPV)感染有關(guān)，HPV感染上皮細(xì)胞并內(nèi)化感染基底細(xì)胞，使E6、L2等基因從衣殼中釋放出來，并運送至細(xì)胞核，使正常細(xì)胞周期受到破壞，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞分裂出現(xiàn)，并出現(xiàn)遺傳損傷。通常大多數(shù)HPV感染是無害的，并可被機體自發(fā)清除，但是高危型HPV(即16型和18型)持續(xù)感染可能會導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生[19]。Hu等[20]采用免疫組化法檢測80例份宮頸癌組織、40例份宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)組織和40例份正常宮頸組織中的MAP1LC3表達(dá)，結(jié)果顯示MAP1LC3在宮頸癌、CIN和正常宮頸組織中的陽性表達(dá)率分別為28.8%、70.0%和75.0%，說明MAP1LC3表達(dá)降低及細(xì)胞自噬可能參與了宮頸癌的發(fā)生。Zhu等[21]檢測26例份正常宮頸組織標(biāo)本及50例份宮頸癌標(biāo)本中的MAP1LC3表達(dá)，結(jié)果顯示其陽性表達(dá)率分別為76.9%(20/26)、26.0%(13/50)；表明MAP1LC3表達(dá)降低可能與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，MAP1LC3可作為宮頸癌的自噬體標(biāo)記蛋白。MAP1LC3對宮頸癌患者的預(yù)后也有影響，主要表現(xiàn)在腫瘤復(fù)發(fā)、患者生存時間等方面。Fisher等[22]研究表明，MAP1LC3表達(dá)降低與腫瘤復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)，分析原因可能與其低表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞自噬活性變?nèi)酰瑥亩龠M(jìn)宮頸癌細(xì)胞增殖；該研究表明，MAP1LC3表達(dá)降低是影響宮頸癌患者生存時間的獨立危險因素，說明MAP1LC3表達(dá)降低預(yù)示宮頸癌患者預(yù)后不良。

2.2 MAP1LC3在子宮內(nèi)膜癌發(fā)病中的作用 根據(jù)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制，臨床上將其分為Ⅰ型(雌激素依賴型)、Ⅱ型(基因突變相關(guān)型)和Ⅲ型(家族遺傳相關(guān)型)，其中Ⅰ型最為常見[23]。目前MAP1LC3在子宮內(nèi)膜癌I型組織中的表達(dá)變化及其在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中的作用研究較少。賀淑芳等[24]采用免疫組化法檢測正常增生期子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增殖癥以及子宮內(nèi)膜樣腺癌組織中的MAP1LC3表達(dá)，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜樣腺癌中MAP1LC3表達(dá)顯著降低，提示子宮內(nèi)膜樣腺癌中細(xì)胞自噬活性下降，細(xì)胞自噬活性改變可能參與了子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生；該研究還表明，隨著子宮內(nèi)膜樣腺癌組織分化程度的下降以及手術(shù)病理分期的升高，MAP1LC3表達(dá)逐漸降低，因此推測細(xì)胞自噬活性下降可能同時參與了子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生與發(fā)展。Sivridis等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MAP1LC3A可以分為胞質(zhì)彌漫型、胞質(zhì)/核仁型和“石狀”結(jié)構(gòu)型三種表達(dá)模式，其中“石狀”結(jié)構(gòu)型表達(dá)模式與細(xì)胞自噬活性、腫瘤侵襲性密切相關(guān)。MAP1LC3對子宮內(nèi)膜癌治療的影響主要表現(xiàn)為對腫瘤細(xì)胞化療藥物的耐受性上。在子宮內(nèi)膜癌Ishikawa細(xì)胞中，順鉑、紫杉醇等化療藥可誘導(dǎo)Ⅱ型MAP1LC3積累，促進(jìn)腫瘤生長并導(dǎo)致其產(chǎn)生耐藥性[26]。

2.3 MAP1LC3在卵巢上皮癌發(fā)病中的作用 研究表明，在卵巢上皮癌組織中MAP1LC3表達(dá)呈陰性或弱陽性，其陽性表達(dá)率顯著低于卵巢良性腫瘤組織，因此卵巢上皮癌組織中存在MAP1LC3表達(dá)下調(diào)或缺失[28]。也有研究表明，隨著卵巢上皮癌腫瘤分化程度的下降，卵巢上皮癌組織中MAP1LC3表達(dá)減少，提示細(xì)胞自噬活性降低與上皮性卵巢上皮癌的發(fā)生、發(fā)展均密切相關(guān)[29]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在正常卵巢上皮組織中Ⅱ型MAP1LC3無表達(dá)，而在卵巢上皮癌組織中的表達(dá)明顯高于正常卵巢上皮及良性腫瘤組織[30]。因此，MAP1LC3在卵巢上皮癌組織中的表達(dá)變化及意義存在爭議。分析原因，可能與檢測方法不一致、樣本量不同、卵巢上皮癌組織選取及實驗過程中不可避免的系統(tǒng)誤差等多種因素有關(guān)。

2.4 MAP1LC3在乳腺癌發(fā)病中的作用 吳妍等[31]研究結(jié)果顯示，與正常乳腺組織相比，MAP1LC3在乳腺癌組織中的表達(dá)呈強陽性；在WHO分級I～Ⅲ級的乳腺癌組織中，MAP1LC3 mRNA相對表達(dá)量呈逐漸升高趨勢；提示MAP1LC3表達(dá)升高可能與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)。Othman等[32]研究結(jié)果顯示，乳腺癌組織MAP1LC3陽性表達(dá)率高于正常乳腺組織。Lazova等[33]研究顯示，MAP1LC3B在乳腺癌組織中的陽性表達(dá)率高于正常乳腺組織，在惡性程度比較高的三陰性和HER-2類型乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于惡性程度比較低的Luminal A/B乳腺癌組織，在晚期(Ⅲ、Ⅳ期)乳腺癌組織中的表達(dá)高于早期(Ⅰ、Ⅱ期)乳腺癌組織。

綜上所述，MAP1LC3通過參與細(xì)胞自噬過程而參與宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮癌、乳腺癌等婦科常見惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。MAP1LC3在上述不同腫瘤組織中表達(dá)過高或過低均可影響細(xì)胞自噬水平，并對腫瘤的發(fā)生產(chǎn)生影響。目前對MAP1LC3在婦科惡性腫瘤的研究尚無大樣本調(diào)查研究的支持，未來需對細(xì)胞自噬與婦科癌癥發(fā)病機制的關(guān)系等進(jìn)行完善，并對現(xiàn)有的自噬檢測手段、實驗處理手段進(jìn)行優(yōu)化，為研發(fā)出婦科惡性腫瘤細(xì)胞自噬相關(guān)靶向藥物奠定基礎(chǔ)。