SGLT2抑制劑引起非高血糖性酮癥酸中毒

劉 敏，蘇 娜，徐 珽*

0 引言

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(Sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是一種新型的口服降糖藥物，臨床上用于糖尿病患者的治療，在減輕體重和降低低血糖的發(fā)生率方面有較好的效果。歐盟和美國批準上市的SGLT2抑制劑包括坎格列凈(Canagliflozin)、達格列凈(Dapagliflozin)及恩格列凈(Empagliflozin)；日本批準上市的SGLT2抑制劑包括坎格列凈、達格列凈、恩格列凈、伊格列凈(Ipragliflozin)、魯格列凈(Luseogliflozin)及托格列凈(Tofogliflozin)；而達格列凈于2017年3月在我國上市，由此成為我國首個獲批上市的SGLT2抑制劑。有報道，糖尿病患者使用SGLT2抑制劑會有酮癥酸中毒的風險，其中非高血糖性酮癥酸中毒(Euglycemic diabetes ketoacidosis，euDKA)引起了專家們的廣泛關(guān)注，發(fā)生euDKA的患者血糖并不顯著升高，只是輕微升高或者是低于預期的血糖水平[1]。2015年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)對酮癥酸中毒發(fā)出了警告[1]，同年12月，F(xiàn)DA再次發(fā)布了針對酮癥酸中毒的警告，其中均有部分患者表現(xiàn)為euDKA[2]，而國內(nèi)尚無euDKA相關(guān)的病例報道。因此，本文主要對SGLT2抑制劑引發(fā)euDKA的相關(guān)報道進行綜述，探索SGLT2抑制劑與euDKA的聯(lián)系，為以后這類藥物在臨床上的安全應用提供依據(jù)。

1 SGLT2抑制劑作用機制

SGLT2抑制劑是一類腎靶向藥物，主要作用于腎臟近端小管的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2，抑制SGLT2可以阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收，使尿液中葡萄糖的排泄增加，從而達到降低血糖水平的目的[3-4]。SGLT2是一種低親和力、高負載的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，負責約90%的葡萄糖在腎臟的重吸收。在正常生理條件下，位于腎小管底部的Na+/K+-ATP酶泵利用三磷酸腺苷(ATP)將3個鈉離子泵到血液中，同時將2個鉀離子泵進胞內(nèi)，這種機制降低了細胞內(nèi)的鈉含量，驅(qū)使SGLT2泵逆濃度梯度將鈉和葡萄糖以1∶1的化學劑量比從管腔轉(zhuǎn)運到胞內(nèi)，隨后易化擴散葡萄糖運載體2(GLUT2)將重吸收的葡萄糖從胞內(nèi)擴散到管周毛細血管，從而使血漿葡萄糖水平增加。SGLT2抑制劑與SGLT2結(jié)合后會阻止其發(fā)揮重吸收葡萄糖的作用，結(jié)果使更多的葡萄糖隨尿液排出體外。SGLT2負責約90%的葡萄糖重吸收，SGLT2抑制劑可以使葡萄糖的重吸收減少約30%～50%[5]。

2 SGLT2抑制劑與euDKA

酮癥酸中毒(DKA)是由相對或絕對胰島素缺乏所致，患有DKA的個體可能具有口渴，多尿，惡心，嘔吐，腹痛，意識混亂，呼吸困難，發(fā)燒，以及呼吸中有水果味(丙酮)等癥狀[6]。美國糖尿病協(xié)會將euDKA定義為血糖值<250 mg/dL(或<14 mmol/L)[7-8]，由于SGLT2抑制劑降低了腎糖閾，所以在使用SGLT2抑制劑期間，血糖輕度升高或低于預期值、尿酮陽性和/或低碳酸氫鹽都應該懷疑euDKA[8]。

Hayami等[9]首次報道了由SGLT2抑制劑引起的euDKA。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)顯示，2013年3月至2014年6月因使用SGLT2抑制劑出現(xiàn)酮癥酸中毒而需要住院的患者有20例，其中大多數(shù)為2型糖尿病患者，少數(shù)為可能需要同時給予胰島素治療的1型糖尿病患者。大多數(shù)病例表現(xiàn)為伴有血酮或尿酮升高的高陰離子間隙代謝性酸中毒，F(xiàn)DA指出其潛在誘發(fā)因素包括并發(fā)疾病、食物和液體攝入量減少、胰島素劑量減少以及有飲酒史等[1]。FDA于2015年12月4日公布的數(shù)據(jù)顯示,2013年3月至2015年5月有73例糖尿病患者因服用SGLT2抑制劑而發(fā)生酮癥酸中毒，其中40例血糖為90～1 366 mg/dL(中位數(shù)211 mg/dL)，另外2例為輕度高血糖或正常血糖[2]。2016年2月26日，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)發(fā)布的風險評估也表明，SGLT2抑制劑會導致非高血糖性酮癥酸中毒[10]。

3 SGLT2抑制劑與1型糖尿病(T1DM)

研究表明,SGLT2抑制劑用于1型糖尿病患者比2型糖尿病患者更易發(fā)生euDKA，常發(fā)生于年輕的1型糖尿病患者，其中2/3為女性患者，可能與碳水化合物的可用性降低以及胰島素用量減少有關(guān)[11]。Peters等[12]報道了9例患者使用坎格列凈治療后出現(xiàn)euDKA，其中7例是1型糖尿病患者，大部分患者都出現(xiàn)了惡心的癥狀，且大多有手術(shù)經(jīng)歷。Hilaire等[13]報道了1例1型糖尿病患者在盲法情況下使用坎格列凈后發(fā)生了euDKA，該患者43歲，男，主訴全身乏力、惡心、嘔吐。入院后首次測得血糖139 mg/dL，血清碳酸氫鹽14 mEq/L，尿酮>80 mg/dL，血pH值7.15，對該患者進行胰島素滴注及補液等治療，酸血癥被迅速糾正。Bader等[14]報道，1例患有1型糖尿病的27歲白人女性患者在使用坎格列凈后出現(xiàn)了euDKA。該患者有甲減病史，從18歲開始使用胰島素泵，更改治療方案后停用，發(fā)生euDKA時有惡心、呼吸困難、肌肉酸痛、視覺模糊等癥狀，血糖132 mg/dL，持續(xù)靜注5%葡萄糖及胰島素后陰離子間隙仍然升高，其誘發(fā)因素可能為高脂飲食及飲酒，應用10%葡萄糖及胰島素后陰離子間隙恢復正常，停用坎格列凈后再未發(fā)生euDKA。Gelaye等[15]報道，1例患有1型糖尿病的54歲中東男性，在就診時出現(xiàn)了胸部不適、輕度腹痛、全身疲勞、意識模糊等癥狀，就診前曾接受腹腔鏡闌尾切除術(shù)。該患者的治療方案為坎格列凈300 mg/d聯(lián)合睡前甘精胰島素60 U，坎格列凈的用藥史為3年。實驗室檢查示血糖142 mg/dL，血pH值為7.058，血清碳酸氫鹽9 mEq/L，β-羥丁酸水平為12.4 mmol/L。在給予強化胰島素和葡萄糖治療后該患者的陰離子間隙恢復正常。

4 SGLT2抑制劑與2型糖尿病(T2DM)

4.1 坎格列凈 Peter等[12]報道了2例服用坎格列凈后出現(xiàn)euDKA的2型糖尿病患者。其中1例為58歲的男性患者，行選擇性乙狀結(jié)腸切除術(shù)，坎格列凈的用量為300 mg/d，出院5 d后因嚴重腹痛、嘔吐、過度通氣和口服攝入困難而重新住院。血糖150 mg/dL，靜注胰島素及補液治療后癥狀緩解。第2例為選擇性雙側(cè)頸部椎間孔切開術(shù)后的老年超重女性，坎格列凈的用量為300 mg/d，術(shù)后出現(xiàn)了惡心、嘔吐，血糖169 mg/dL，陰離子間隙為16 mEq/L，靜脈注射胰島素及滴注葡萄糖后代謝恢復。Li等[16]報道了2例行Roux-en-Y旁路手術(shù)的2型糖尿病合并肥胖的女性患者，患者術(shù)前均使用了大劑量胰島素，而術(shù)后胰島素的用量明顯下降，在服用坎格列凈后均出現(xiàn)了惡心、嘔吐、陰離子間隙升高、血鉀正常、低碳酸氫鹽，血糖值未明顯增高，減肥飲食與胰島素需求降低共同增加了euDKA的風險，這2例患者均接受了補液治療，必要時加用胰島素和葡萄糖后癥狀緩解。Andrews等[17]報道，1例57歲的2型糖尿病女性患者在使用坎格列凈/二甲雙胍150 mg/1 000 mg bid時出現(xiàn)了euDKA。該患者入院2周前接受了脛骨重建手術(shù)，2 d前精神狀態(tài)呈現(xiàn)進行性改變，實驗室檢查示血pH值7.08，血糖168 mg/dL，尿酮80 mg/dL，以0.1 U/(kg·h)滴注胰島素和5%葡萄糖氯化鈉，36 h內(nèi)患者的陰離子間隙和碳酸氫鹽水平恢復正常。Clement等[18]報道了1例因呼吸急促伴惡心嘔吐而就診的42歲2型糖尿病女性患者。該患者同時伴高血壓、肥胖及甲減等，入院前2個月服用坎格列凈100 mg/d，入院前6 d追加為150 mg/d，同時胰島素的劑量由90 U/d減少為50 U/d，體重從89 kg減至80 kg。發(fā)生euDKA時實驗室檢查示毛細血管血糖15.2 mmol/L，血pH值為7.07，陰離子間隙為30 mmol/L，碳酸氫鹽水平<3 mmol/L，在進行靜注胰島素和補液后血pH值6.9，加用碳酸氫鹽并持續(xù)給予胰島素及補液。該患者停用坎格列凈后沿用原治療方案，即每日多次胰島素注射合用二甲雙胍，但血糖控制效果差且體重增加。

4.2 達格列凈 Shinton等[19]報道了2例2型糖尿病患者使用達格列凈后出現(xiàn)euDKA。其中1例為71歲的女性患者，于8周前使用達格列凈替代西他列汀控制血糖，發(fā)生euDKA前有3 d的嘔吐史，血pH值7.28，尿酮陽性(+++)，血糖12.7 mmol/L。另1例為66歲的男性患者，使用二甲雙胍和格列齊特控制血糖，近期加用達格列凈，在膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)了euDKA，實驗室檢查示血pH值7.31，血糖11.5 mmol/L，毛細管酮6.0 mmol/L。2例患者在發(fā)生euDKA后均停止使用達格列凈，輸注胰島素后酸中毒消失，可能與其處在禁食期有關(guān)。Kim等[20]報道了1例57歲的2型糖尿病女性患者，使用達格列凈后發(fā)生euDKA。該患者有糖尿病家族史，糖尿病病史為3年，入院前28 d開始使用達格列凈10 mg/d，其他合用藥物為格列美脲、二甲雙胍和西他列汀?；颊叻眠_格列凈后出現(xiàn)上腹痛，飲食攝入減少，入院前2 d有惡心和嘔吐的癥狀。該患者體重指數(shù)較低(<18 kg/m2)，可能提示其處于胰島素相對缺乏的狀態(tài)，在使用達格列凈后酮體水平和空腹血清胰高血糖素水平均升高，停用后降低。Luo等[21]報道了1例34歲的2型糖尿病女性患者，在使用達格列凈 10 mg/d 3個月后，因惡心、嘔吐及腹痛入院，有脫水癥狀，最后被確診為euDKA。實驗室檢查示高陰離子間隙代謝性酸中毒，動脈血pH值7.18，血清碳酸氫鹽11 mmol/L，陰離子間隙25 mmol/L，血糖197 mg/dL，β-羥丁酸3.1(<0.3 mmol/L)，對其進行禁食、補液處理及胰島素靜滴后陰離子間隙恢復正常。

4.3 恩格列凈 Roach等[22]首次報道了使用恩格列凈后發(fā)生euDKA的病例，1例有15年2型糖尿病史的64歲女性患者，在加用恩格列凈10 mg/d治療5 d后因呼吸短促入院。該患者已有10年胰島素的治療史，在服用恩格列凈的24 h內(nèi)，出現(xiàn)了虛弱、關(guān)節(jié)疼痛和輕度混亂等癥狀，經(jīng)過4 d的治療后開始出現(xiàn)呼吸困難。實驗室初始檢查示,陰離子間隙21 mEq/L，血糖值161 mg/dL，在接下來的4～6 h，陰離子間隙增加至24 mEq/L，并且發(fā)生惡心和嘔吐。懷疑有euDKA的風險，測量血酮發(fā)現(xiàn)，β-羥基丁酸鹽水平為8.22 mmol/L，動脈血pH值為7.07，對其進行靜注胰島素、葡萄糖以及補液治療，24～36 h內(nèi)euDKA癥狀消失。Candelario等[23]報道了1例61歲的伴高血壓2型糖尿病女性患者，該患者使用恩格列凈控制血糖，因右上腹緊張度增高，腹痛、惡心、嘔吐等癥狀入院，被診斷為急性鈣化膽囊炎，行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)后第2天出現(xiàn)了euDKA，術(shù)前禁食加重了euDKA的程度。實驗室檢查示血清碳酸氫鹽水平為7 mmol/L，陰離子間隙為18 mmol/L，pH值為7.19，血清β-羥基丁酸鹽升高，靜注葡萄糖及靜滴胰島素后48 h內(nèi)患者的酸堿狀態(tài)得到明顯改善。Farjo等[24]報道了1例有10年病史的57歲2型糖尿病患者，該患者過去4個月一直低碳水化合物飲食，在單獨使用恩格列凈189 d后，因惡心、呼吸急促入院，靜脈血氣示呼吸性堿中毒，pH值為7.54。初始實驗室檢查示碳酸氫鹽13 mmol/L，陰離子間隙26 mmol/L，血糖120 mg/dL，β-羥基丁酸鹽升高至8.1 mmol/L。結(jié)果表明，恩格列凈誘導的euDKA呈現(xiàn)與呼吸性堿中毒癥矛盾的情況，對其進行靜注胰島素、葡萄糖以及補液等治療后，陰離子間隙在4～6 h內(nèi)正?；?。Rashid等[25]報道了1例42歲的男性2型糖尿病患者，使用恩格列凈后發(fā)生euDKA。該患者糖尿病病史7年，在加用恩格列凈25 mg/d4 d內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹部疼痛及不適等癥狀。實驗室檢查示隨機血糖202 mg/dL，動脈血氣pH值7.15，尿酮(++)，陰離子間隙24.9 mEq/L。該患者在停用恩格列凈、持續(xù)滴注胰島素及水化治療后酸中毒好轉(zhuǎn)，之后使用甘精胰島素加門冬胰島素的基礎推注方案。

5 SGLT2抑制劑與特殊類型的糖尿病

Hine等[26]報道，1例34歲男性患者和1例36歲女性患者在使用達格列凈治療糖尿病后均發(fā)生euDKA。兩者均符合胰源性糖尿病的診斷標準：自身抗體陰性，低胰島素，低C肽濃度以及胰腺成像異常。男性患者因腹痛和嘔吐而入院，具有嚴重的代謝性酸中毒，pH值6.95，血清碳酸氫鹽5.7 mmol/L，尿酮7.8 mmol/L，血糖10.4 mmol/L?；颊哂幸认傺撞∈?，隨后出現(xiàn)胰腺萎縮。女性患者伴有多囊卵巢綜合征，行遠端胰腺切除術(shù)用于治療黏液性囊腺瘤，術(shù)后繼續(xù)使用達格列凈進行降糖治療，24 h內(nèi)發(fā)展為代謝性酸中毒，pH值7.34，血清碳酸氫鹽19.9 mmol/L，尿酮15.6 mmol/L，血糖5.9 mmol/L。這2例患者的代謝紊亂均通過停止使用達格列凈并開始胰島素皮下注射來緩解。

Ohri等[27]報道，1例35歲有妊娠期糖尿病病史的女性患者服用坎格列凈后發(fā)生euDKA。該患者有14個月坎格列凈300 mg/d的治療史，因彌漫性和狹窄性腹痛3 d，并伴有惡心、嘔吐和非血性腹瀉等癥狀入院，入院時血糖231 mg/dL，陰離子間隙24 mEq/dL，血清碳酸氫鹽5 mEq/dL，血pH值7.019，血酮+++。該患者在滴注胰島素和5% 葡萄糖氯化鈉后陰離子間隙正?；?，之后轉(zhuǎn)變?yōu)榛A胰島素治療方案。隨訪中的進一步測試顯示該患者胰島細胞抗體呈陽性且伴有低C肽水平(<0.10 ng/mL，0.8～3.85 ng/mL)，提示其可能為成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者。

6 診斷和預后

2016年2月26日，歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會(PRAC)發(fā)布的建議旨在盡量減少使用SGLT2抑制劑治療后患者發(fā)生酮癥酸中毒風險。SGLT2抑制劑用于糖尿病患者的治療過程中已有多例DKA報道，其中許多病例是不典型的，患者并沒有預期的高血糖水平，euDKA表現(xiàn)可延遲診斷和治療。euDKA的臨床表現(xiàn)包括體重減輕，惡心或嘔吐，胃痛，過度口渴，深快呼吸，意識混亂，異常困倦或疲勞，呼吸有甜味，在口中有甜味或金屬味，或尿液和汗液中有不同的味道。因此，如果患者出現(xiàn)這些癥狀，應立即就診，若懷疑或確診為euDKA，應立即停止使用SGLT2抑制劑。對于具有DKA的危險因素患者，醫(yī)務人員應該告知患者使用SGLT2抑制劑后可能導致euDKA。DKA的危險因素包括胰島素分泌功能降低，由于疾病、手術(shù)或酒精濫用導致患者胰島素使用劑量突然下降或胰島素需求增加，以及某些飲食限制或?qū)е聡乐孛撍牟“Y等。此外，EMA建議臨床正在接受大手術(shù)或因嚴重疾病住院的患者停止使用SGLT2抑制劑[10]。

此外，建議使用SGLT2抑制劑治療的患者在出現(xiàn)不適時監(jiān)測尿酮和血酮。當出現(xiàn)惡心和/或嘔吐等癥狀或檢測到尿酮和/或血酮升高時，建議患者暫停使用SGLT2抑制劑，快速補充大量液體、碳水化合物和胰島素以緩解euDKA，直到酮癥消退[11]。老年患者一般可以耐受SGLT2抑制劑，但腎功能不全、具有實質(zhì)性B細胞衰竭或DKA病史的老年患者在使用SGLT2抑制劑時應謹慎[28]。

7 小結(jié)

使用SGLT2抑制劑治療的2型糖尿病患者中，當碳水化合物氧化降低時，胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加，促進脂肪分解和脂質(zhì)氧化。面對較低的底物(葡萄糖)濃度，糖原合成和乳酸釋放減少，運輸?shù)礁闻K的游離脂肪酸增多，酮體生成增加，空腹和餐后的β-羥丁酸升高。1型糖尿病患者在胰島素缺乏以及碳水化合物的利用受到嚴重限制時，發(fā)生的輕度酮癥將更易發(fā)展為euDKA，表現(xiàn)為血漿pH值和血清碳酸氫鹽濃度降低，陰離子間隙增加[11]。

綜上所述，SGLT2抑制劑治療糖尿病引起的euDKA的案例報道仍較少，而報道的患者中，SGLT-2抑制劑引起euDKA的原因仍值得關(guān)注。臨床中，當使用SGLT2抑制劑治療糖尿病時，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力等癥狀或有代謝性酸中毒時，不管血糖水平高低，應立即檢測患者尿酮和(或)血酮，排除是否有euDKA的風險。值得強調(diào)的是，在臨床治療中，由于euDKA的表現(xiàn)不典型，很容易被忽視。進一步了解SGLT2抑制劑的體內(nèi)代謝機制及euDKA的發(fā)生機制將有助于其在臨床上安全、適當、廣泛的應用。

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