初次誘導(dǎo)失敗的急性髓系白血病(非M3)治療現(xiàn)狀

楊融輝,馬歡欣,高 欣,沈 靜,廖愛軍

0 引言

急性髓系白血病(AML，非M3)是一類髓系造血系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率約為1.62/100 000，近年來呈上升趨勢。AML(非M3)惡性程度高，預(yù)計5年總體生存率(OS)不足25.9%[1]，其中高齡、有不良預(yù)后基因或突變的患者緩解率更低，預(yù)后更差。AML(非M3)的治療中，誘導(dǎo)化療是非常重要的一個環(huán)節(jié)，誘導(dǎo)化療后,患者如果能夠獲得完全緩解(CR)，相較于未獲CR的患者,其OS將明顯延長[2]。目前AML誘導(dǎo)治療最常用的方案是蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷的3+7方案。經(jīng)過多年來對方案的不斷調(diào)整，AML患者誘導(dǎo)緩解率逐步提高，誘導(dǎo)化療CR率由47.1%提高至75%[3-4]，但仍有部分患者不能達(dá)到CR，提示其預(yù)后不良。目前國內(nèi)外對誘導(dǎo)化療失敗AML的研究主要集中在2次誘導(dǎo)未獲CR(難治AML)患者，對初次誘導(dǎo)化療失敗的治療策略尚無標(biāo)準(zhǔn)。本文就初次誘導(dǎo)失敗的AML(非M3)患者治療現(xiàn)狀進(jìn)行簡要綜述。

1 誘導(dǎo)治療失敗的檢測與評估

隨著化療方案的不斷改進(jìn)，AML療效改善，但預(yù)后仍較差。標(biāo)準(zhǔn)3+7化療方案在60歲以下患者中誘導(dǎo)CR率僅為65%～70%，老年患者的緩解率則更低，僅為40%～45%。為了在AML診斷明確時預(yù)測耐藥的發(fā)生率，Walter等對來源于美國國家癌癥研究所(NCRI)、荷蘭成人血液研究中心(HOVON)、瑞士臨床癌癥研究小組(SAKK)、西南腫瘤工作組(SWOG)、MD Anderson癌癥中心白血病研究組的4 601例經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療的初診AML患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，探究未達(dá)到CR的患者年齡、機(jī)體狀態(tài)、白細(xì)胞計數(shù)、繼發(fā)性疾病、細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險、FLT3-ITD和NPM1基因突變狀態(tài)等資料特點。然而，受試者工作特征曲線(ROC曲線)下面積只有0.78，即基于上述指標(biāo)很難準(zhǔn)確預(yù)測療效[5]。盡管如此，細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)分析對AML預(yù)后的早期預(yù)測仍有重要價值，如伴有單體核型、TP53突變等改變的患者預(yù)后明顯較差，常規(guī)化療不能完全緩解。

為改變治療結(jié)局，除了不斷探索、改進(jìn)誘導(dǎo)化療方案外，研究者還采用各種方法來檢測化療后殘留病灶，以便早期進(jìn)行干預(yù)。檢測方法包括流式細(xì)胞儀分析、對特定靶點的聚合酶鏈反應(yīng)分析、誘導(dǎo)化療后7～14 d的骨髓像分析。因骨穿簡便易行、經(jīng)濟(jì)實惠，靈敏度高，停止化療后7～14 d復(fù)查骨穿已經(jīng)成為判斷AML誘導(dǎo)化療療效的常規(guī)方法[6]。多項研究證明，若停止化療7～14 d骨穿原始細(xì)胞<5%，88%～95.3%患者在停止化療第28天療效評價時為CR[7-8]。但是這種方法也存在一定爭議，研究證實，應(yīng)用停止化療7～14 d骨髓未緩解(原始細(xì)胞≥5%)來預(yù)測停止化療28 d誘導(dǎo)治療失敗只有43%的特異性[9]。停止化療7～14 d時，骨髓原始細(xì)胞≥22%的患者中有19%在未經(jīng)其他治療的情況下于停止化療第28天取得了CR[10]。另外一項586例患者的隊列研究中，原始細(xì)胞計數(shù)5%～59%的患者在未經(jīng)再次誘導(dǎo)情況下有53%最終獲得CR[11]。因此，有研究者認(rèn)為，35%～50%的患者追加誘導(dǎo)是不必要的。但上述研究同時表明，停療7～14 d骨髓原始細(xì)胞>5%患者中有超過40%的患者停療28 d時不能達(dá)到CR，不追加誘導(dǎo)治療則延誤了病情。因此，國內(nèi)外指南均推薦，對停止化療14 d骨髓存在明顯的殘留白血病細(xì)胞(≥10%)或骨髓增生活躍且存在殘留白血病細(xì)胞(5%～10%)的患者建議進(jìn)一步追加治療，而對骨髓增生減低且殘留白血病細(xì)胞<10%的患者可以繼續(xù)觀察，待骨髓恢復(fù)[12]。

2 誘導(dǎo)失敗后再誘導(dǎo)化療

初次誘導(dǎo)治療后，患者往往會出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，出血及感染風(fēng)險增加，再次誘導(dǎo)將進(jìn)一步增加上述風(fēng)險，且可能危及生命。如何選擇安全有效的治療方法進(jìn)行再次誘導(dǎo)治療以改善預(yù)后值得討論。目前初次誘導(dǎo)化療失敗后的治療主要為追加誘導(dǎo)化療[13]。初次誘導(dǎo)失敗后的挽救性治療方案目前尚無公認(rèn)選擇標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)指南主要推薦追加誘導(dǎo)化療，方案主要包括：中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案、FLAG方案、標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物、含G-CSF的預(yù)激方案(如CAG方案、HAG方案)等[14]。

2.1 中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案 中劑量Ara-C(IDAC)及大劑量Ara-C(HiDAC)因其腫瘤抑制及殺傷作用較強(qiáng)，是目前已知對初次誘導(dǎo)化療失敗的AML最有效的治療方法之一。IDAC常用劑量：Ara-C 0.5～1.0 g/M2bid×2～6 d，HiDAC：Ara-C 1.0～3.0 g/M2bid×2～6 d。目前研究發(fā)現(xiàn)，初次誘導(dǎo)化療失敗AML及復(fù)發(fā)/難治AML，單用中大劑量Ara-C方案治療，CR為32%～65%，但Ara-C的不良反應(yīng)程度隨用藥劑量及次數(shù)的增大而加重，有時反而限制了其療效，早期死亡率(治療開始后6周內(nèi)死亡)甚至可達(dá)32%，因此，目前一些醫(yī)生更傾向于采取IDAC為基礎(chǔ)的方案或其他方案[15-16]。研究證實，HiDAC-6(Ara-C用藥6次)與HiDAC-12(Ara-C用藥12次)CR率相近，但HiDAC-6骨髓抑制持續(xù)時間較短，結(jié)膜炎、肝損害、皮膚損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等相關(guān)不良反應(yīng)明顯降低。研究人員還將大劑量Ara-C(HiDAC)與米托蒽醌(MTZ)、依托泊苷(VP16)等藥物聯(lián)用，但CR率僅在45%左右，不良反應(yīng)明顯[16]。HIDAC + 米托蒽醌方案化療過程中死亡率達(dá)到17%[17]，死亡原因主要為重度感染和出血。但聯(lián)合去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素等蒽環(huán)類藥物的方案CR率可提升至63%，且蒽環(huán)類藥物不延長骨髓抑制期[18]，目前被更多臨床醫(yī)生接受。

2.2 FLAG方案 Ara-C不良反應(yīng)具有明顯的劑量依賴性，為降低化療風(fēng)險，研究者將氟達(dá)拉濱應(yīng)用到AML的治療中。氟達(dá)拉濱能提高白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-C的活性代謝產(chǎn)物-三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)的水平。FLAG方案治療初次誘導(dǎo)未緩解的AML患者療效較好。王書紅等[19]對19例初診未緩解AML應(yīng)用FLAG方案治療，19例患者中有13例達(dá)完全緩解(CR率68.4%)。高雯慧等[20]研究顯示，CR率34.1%，中位生存期5.46個月[20]。FLAG方案的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、骨髓抑制、消化道癥狀、輕度肝功能異常等。其毒副作用經(jīng)對癥支持治療，多數(shù)患者能耐受并順利完成化療。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物 重復(fù)原化療方案或更換為Ara-C聯(lián)合其他蒽環(huán)/蒽醌類藥物的3+7方案也是一些醫(yī)生的選擇。常用方案包括MA(米托蒽醌+Ara-C)、MAC(米托蒽醌+Ara-C+環(huán)磷酰胺)、IA (伊達(dá)比星+Ara-C)、AA (阿柔比星+Ara-C )、DAE(柔紅霉素+Ara-C+依托泊苷)、MAE (米托蒽醌+Ara-C+依托泊苷) 等，CR率為30%～50%[21]。Herzig等[18]提出，MAC方案優(yōu)于FLAG方案和CAG方案(CR率分別為55.4%,34.1%,34.0%)。也有研究者單用柔紅霉素或其他蒽環(huán)類藥物追加治療，但目前尚無相關(guān)緩解率的單獨報道。上述方案不良反應(yīng)主要包括感染、骨髓抑制、心臟毒性等，大多數(shù)患者能耐受并完成化療。但需要注意的是，部分患者對蒽環(huán)類藥物聯(lián)合Ara-C方案原發(fā)耐藥，繼續(xù)采用蒽環(huán)類藥物+Ara-C方案可能仍達(dá)不到緩解。

2.4 含G-CSF的預(yù)激方案 1995年由日本學(xué)者提出CAG方案(阿柔比星+Ara-C+G-CSF)。G-CSF能使靜止期的細(xì)胞進(jìn)入增殖期，還能增加Ara-C的促凋亡能力，明顯提高Ara-C等細(xì)胞周期依賴性藥物的敏感性，提高對腫瘤細(xì)胞的清除能力。上述預(yù)激方案的療效已在國內(nèi)外多項初診及復(fù)發(fā)/難治AML中得以證實，其療效可媲美蒽環(huán)類聯(lián)合中劑量阿糖胞苷的強(qiáng)化療，且毒性明顯低于后者。初次誘導(dǎo)化療后患者骨髓增殖能力未完全恢復(fù)，以預(yù)激方案作為序貫化療，療效好，不良反應(yīng)較小，且與3+7方案無交叉耐藥，對改善預(yù)后具有一定價值。2013年Zhu等[21]初次報道CAG方案與非CAG方案(包括IA、AA、DAE、MAE、FLAG方案)在初診誘導(dǎo)失敗后挽救性治療的療效，CR率分別為63.5%和38.7%，且CAG方案不良反應(yīng)較低。隨后國內(nèi)幾項小樣本回顧性研究報道CAG方案CR率為34%～85%[22-23]，療效與FLAG方案相當(dāng)，且與小劑量MA方案[(MIT 1.4 mg/(M2·d),d1～9；Ara-C 70 mg/(M2·d),d1～7] 相比不良反應(yīng)明顯較少[24]。目前國內(nèi)有研究者將地西他濱與CAG方案聯(lián)合，組成DCAG方案。一項30例初次誘導(dǎo)失敗患者應(yīng)用DCAG方案治療的單臂回顧性研究報道，CR率可達(dá)60%，總反應(yīng)率83.3%[25]。目前尚無大樣本前瞻性研究證實序貫CAG方案的療效。

秦鐵軍等[26]還提出HAG方案(高三尖杉酯堿+Ara-C+G-CSF)，用于AML治療，在初診AML及復(fù)發(fā)/難治AML中均取得較好療效，但目前HAG方案用于初次誘導(dǎo)失敗患者化療的療效尚無報道。

總之，初診患者詳細(xì)的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子遺傳學(xué)評估，初次誘導(dǎo)后7～14 d骨髓像復(fù)查，對療效評估及預(yù)后評價具有重要意義。初診誘導(dǎo)化療失敗患者采用追加中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案、FLAG方案、標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物、含G-CSF的預(yù)激方案再誘導(dǎo)等方案均可取得不同療效，但方案具體選取優(yōu)先次序目前尚存在爭議。對初次誘導(dǎo)失敗的AML治療，仍需臨床醫(yī)生結(jié)合患者年齡、遺傳學(xué)特點、身體狀態(tài)等特點進(jìn)行個體化評估，且仍需進(jìn)一步大樣本多中心臨床試驗對方案選取優(yōu)劣進(jìn)行詳細(xì)評估。

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