老年呼吸機相關性肺炎患者外周血炎癥介質水平在預后評估中的價值

高榕茂 湛曉勤

(四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)重癥監(jiān)護室，四川 成都 610100)

機械通氣(MV)是指在呼吸機系統(tǒng)的輔助下維持氣道的通暢，改善患者氧供和二氧化碳潴留的一種治療方式〔1〕。MV治療顯著增加了呼吸衰竭患者的救治成功率，但其是一種有創(chuàng)治療，氣管插管對呼吸道黏膜的損傷破壞了呼吸道生理性防御功能，增加呼吸道定植菌及外源性細菌感染的概率，且改變了原呼吸道結構，使下呼吸道與空氣直接接觸，失去了上呼吸道的濕化及非特異性免疫保護作用〔2〕；同時氣管插管妨礙患者吞咽活動，致使胃液反流增多，使微生物在咽部聚集并進入肺部，增加了感染機會，治療過程中易引發(fā)呼吸機相關性肺炎(VAP)。一旦發(fā)生，就會造成患者脫機困難、住院時間的延長和醫(yī)療費用的增加，甚至危及患者生命。據(jù)報道，VAP的發(fā)病率為9.4%～69.9%，病死率高達49.0%～70.0%〔3，4〕。臨床中，行MV的重癥監(jiān)護患者老年人較多，且多有復雜的基礎性疾病，這類患者機體自身抵抗較弱，使得出現(xiàn)VAP后致殘、致死率較高，臨床上診斷及治療此類疾病尚無特效的方法，因而及早發(fā)現(xiàn)VAP的跡象并及時干預是提高預后的關鍵〔5，6〕?；颊咴诓〕痰脑缙诳沙霈F(xiàn)系統(tǒng)性應激及炎癥反應，這可為疾病的診療提供線索。VAP屬于感染性炎癥反應，高遷移率族蛋白(HMG)B1是一種高度保守的核蛋白，也是一種炎癥介質，廣泛分布于哺乳動物細胞。隨著其晚期促炎作用的發(fā)現(xiàn)，HMGB1成為近年來危重醫(yī)學研究的熱點之一，其被證實在VAP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用〔7〕。白細胞介素(IL)-10及IL-8均為非特異性炎癥介質，在感染及炎癥過程中可異常表達〔7，8〕。本研究分析老年VAP患者外周血炎癥介質水平改變及HMGB1對患者死亡預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1～6月四川省人民醫(yī)院VAP患者96例，納入標準：年齡≥60歲，經臨床及影像學檢查明確診斷為VAP〔9，10〕，排除標準：行MV前即合并肺部感染；合并肺部原發(fā)性疾??；合并嚴重代謝性疾?。缓喜乐馗文I功能障礙；臨床資料缺失。依據(jù)患者明確診斷VAP 4 w內是否死亡分為觀察組(死亡)41例，對照組(存活)45例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2診斷標準及觀察指標 VAP的診斷標準：MV 48 h后或拔除氣管插管后48 h內，胸部X線檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺炎病灶，并同時具備以下條件中的2項：①體溫>38℃或<36℃；②血白細胞計數(shù)>10×109/L或<4×109/L；③氣管插管或痰中帶有膿性分泌物〔10〕。于患者獲得明確診斷24 h內抽取外周血5 ml，檢測HMGB1、IL-10及IL-8水平。檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購于R&D公司。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行t、χ2檢驗。診斷價值分析采用受試者工作特征曲線(ROC)，相關性分析采用Pearson相關性檢驗。

2 結 果

2.1兩組外周血炎癥指標的比較 觀察組HMGB1及IL-8水平明顯高于對照組(P<0.01)。兩組外周血IL-10水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2炎癥指標對老年VAP患者死亡的預測診斷價值 以55.24 pg/ml為截點值，HMGB1預測老年VAP患者死亡的敏感性、特異性及曲線下面積高于IL-8。見表3，圖1。

2.3觀察組外周血炎癥指標間相關性 外周血HMGB1水平與IL-8水平呈正相關(P<0.01)。見圖2。

表2 兩組外周血液指標水平的比較

表3 炎癥指標對老年VAP患者死亡的預測診斷

圖1 炎癥指標對老年VAP患者病死的預測診斷

圖2 觀察組外周血炎癥指標間相關性

3 討 論

VAP一旦發(fā)生可造成患者脫機困難，延長住院時間，增加治療費用，影響患者生命，VAP已經成為威脅MV患者生命的主要問題，是導致重癥監(jiān)護病房患者死亡的主要原因之一，在臨床中較受重視〔11，12〕。老年患者機體各項生理功能均處于退化階段，抵抗病原微生物入侵的能力較低，加之使用呼吸機治療的患者多系有低蛋白血癥、長期應用抗生素、留置鼻腸管等病史，是VAP的高危人群〔13〕；且老年患者由于全身器官衰弱，即使在積極治療好轉后，其各器官功能之間協(xié)調及恢復能力不強，使得老年人罹患VAP后致殘及病死率尤高〔14〕。VAP患者發(fā)病后在肺部病灶處會產生大量炎癥介質并向外周血釋放〔15〕。患者外周血炎癥介質水平的升高可出現(xiàn)在病程早期，甚至早于臨床癥狀的出現(xiàn)。

有研究分析新生兒VAP的病原及患者外周血中炎性介質水平，將需呼吸機治療的252例患兒分為兩組，研究組為90例VAP患兒，對照組為162例未合并呼吸機相關性肺炎的患兒，動態(tài)觀察外周血中炎癥介質在呼吸機治療前后的變化。結果發(fā)現(xiàn)病原菌主要是耐藥性條件致病菌，以革蘭陰性桿菌為主(76.7%)。對照組隨著病情的好轉，血漿炎癥介質水平逐漸降低，而研究組隨著VAP的發(fā)生炎癥介質水平有不同程度的升高，隨著感染的控制，水平逐漸下降。說明致病菌主要是耐藥性條件致病菌，外周血炎癥介質水平與VAP的發(fā)生及病情的進展密切相關，可成為VAP發(fā)生及病情進展的參考指標〔16〕。還有研究探討了外周血炎癥介質變化預測新生兒VAP發(fā)生和發(fā)展的意義。結果說明患兒血清炎癥介質水平隨著VAP的發(fā)生而升高，可以作為監(jiān)測VAP發(fā)生與發(fā)展的指標〔17〕。

HMGB1是存在于細胞內外的一種蛋白類物質，當體內細胞處于穩(wěn)態(tài)時，主要位于大多數(shù)細胞的胞核和胞質內，用于參與DNA的復制、調節(jié)細胞分化及基因表達等各類細胞生命活動，當在體內受到炎癥等趨化因子刺激時，機體會誘導單核巨噬細胞系統(tǒng)分泌〔18〕。研究表明，HMGB1在胞外多種刺激因子的作用下，能夠從細胞核轉位到細胞質，并進一步分泌到細胞外環(huán)境〔19〕。細胞外的HMGBl能夠通過與其相應受體結合，通過激活胞內多條信號途徑誘發(fā)機體的炎癥反應。作為促炎因子在炎癥過程中具有潛在的中心作用，HMGB1能趨化誘導炎癥細胞浸潤，且具有炎癥級聯(lián)放大作用，屬于晚期炎癥介質，但存在于體內的時間較長，對于感染后的監(jiān)測提供了可能〔7，8〕。HMGB1可以促進炎性細胞活化及刺激促炎因子的產生和分泌，內毒素及多種炎性因子均可誘導HMGB1釋放介導炎性反應。當細胞壞死或受損時，HMGB1可由細胞核內釋放至胞外，而近年研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1一旦分泌至細胞外，即可發(fā)揮致炎作用，其機制為釋放至胞外的HMGB1 刺激單核巨噬細胞使其黏附性增加，分泌更多的細胞因子和促炎介質；而促炎因子又反過來促進HMGB1分泌，從而形成正反饋環(huán)，對維持后期炎性反應起到重要作用〔20〕。IL-8是一種經典的促炎介質，主要由單核-巨噬細胞產生的細胞因子，使中性粒細胞趨化、脫粒、釋放溶酶顆粒、促進T細胞趨化、游走、加強免疫反應等，在炎癥反應中的發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用。在細菌感染、組織損傷過程中均可高表達，具有維持慢性炎癥狀態(tài)及急性炎癥級聯(lián)放大的作用〔21〕。IL-10在體內的主要來源是單核巨噬細胞和T輔助細胞激活產生的內源性抑炎因子，在炎癥反應中表達，不僅可直接參與抗炎作用，還可以增強其他抗炎因子的釋放，如IL-1受體拮抗劑和溶解性腫瘤壞死因子(TNF)-α受體抑制機體炎癥過度反應，協(xié)同調節(jié)炎癥反應〔22〕。

本文提示HMGB1不僅對患者的預后具有預測診斷價值，且與IL-8這種經典促炎介質的水平正相關。本研究樣本量較少，且屬于單中心研究，所得結果尚需更多中心、大樣本量的研究加以驗證。對于此類炎性指標是否能判斷VAP患者感染后病情嚴重程度，及預測多器官衰竭發(fā)生尚需進一步檢驗。

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