辛伐他汀聯(lián)合西地那非對(duì)慢性阻塞性肺疾病肺動(dòng)脈高壓患者血管內(nèi)皮功能及血清NT-proBNP、CRP的影響

崔嬿嬿 許愛國(guó) 賈 波

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，河南 鄭州 450052)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)常見的并發(fā)癥是肺動(dòng)脈高壓(PH)，其特點(diǎn)是進(jìn)行性的肺血管阻力升高，最終導(dǎo)致右心衰竭，可增加COPD患者急性發(fā)作的頻率及病死率〔1〕。COPD合并PH的治療原則是積極抗感染、持續(xù)低流量吸氧、抑制肺血管重構(gòu)、延緩肺小血管內(nèi)的血栓形成。近年來關(guān)注度較高的靶向治療藥物，如血管內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類藥物、磷酸二酯酶抑制劑等。有研究表明辛伐他汀能減少膽固醇合成并降低低密度脂蛋白含量，可有效阻止血管壁重構(gòu)〔2〕。西地那非是5-磷酸二酯酶抑制劑，具有擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管、改善血管重構(gòu)的作用〔3〕。本研究旨在探討辛伐他汀聯(lián)合西地那非對(duì)患者的血管內(nèi)皮功能及血清N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月至2016年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的COPD合并PH患者50例，納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD及PH均符合《2017GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD診斷、治療與預(yù)防全球策略》〔4〕和《2015ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》〔5〕的診斷標(biāo)準(zhǔn)，右心導(dǎo)管測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)服用他汀類藥物、5-磷酸二酯酶抑制劑、血管內(nèi)皮素受體拮抗劑等藥物；②支氣管哮喘；③惡性腫瘤；④嚴(yán)重肝腎功能不全者?；颊呒凹覍僦橥?。將50例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，每組25例。對(duì)照組男12例，女13例；年齡60～74歲，平均(64.7±4.5)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～29 kg/m2，平均(22.9±3.1)kg/m2。研究組男13例，女12例；年齡59～75歲，平均(65.4±4.9)歲；BMI 19～31 kg/m2，平均(24.1±2.9)kg/m2。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組根據(jù)原發(fā)病情況給予常規(guī)治療，包括低流量吸氧、抗感染、適量呼吸興奮劑、維持水電解質(zhì)平衡等。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予枸櫞酸西地那非(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143255，50 mg/片)口服，1片/次，3次/d；辛伐他汀片(北京雙鷺?biāo)幰汗煞萦邢薰荆瑖?guó)藥準(zhǔn)字H20058534，10 mg/片)口服，1片/次，每晚1次。兩組治療療程均為3個(gè)月，服藥期間避免服用硝酸酯類藥物。

1.3觀察指標(biāo) 所有患者于治療前、治療3個(gè)月后晨起空腹抽取外周靜脈血6 ml，3 000 r/min離心10 min取血清，-80℃冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)、血清NT-proBNP、CRP水平，實(shí)驗(yàn)所需試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Corperation公司，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。觀察兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)；若出現(xiàn)重大不良反應(yīng)，立即停藥，并對(duì)癥處理。

2 結(jié) 果

2.1兩組血管內(nèi)功能指標(biāo)比較 治療前兩組NO及ET水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組NO水平較治療前顯著升高，研究組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組ET水平較治療前顯著下降，研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組血清NT-proBNP、CRP水平比較 治療前兩組NT-proBNP及CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組NT-proBNP、CRP水平均較治療前顯著下降，研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)比較 治療過程中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組ET、NO水平比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組血清NT-proBNP、CRP水平比較

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較〔n(%)，n=25〕

3 討 論

COPD逐年增加的發(fā)病率和病死率造成了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)到2020年，COPD將位居全球死亡原因的第三位〔6〕。近年來研究表明，炎性病變?cè)诼宰枞苑螝獾兰膊〖把芗膊“l(fā)病機(jī)制中存在潛在的作用，血管壁炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致肺動(dòng)脈壁增厚及血管松弛失調(diào)，所以炎性病變、肺血管床的破壞、凝血功能障礙、肺血管內(nèi)皮功能異常、低血氧性肺血管收縮等因素可導(dǎo)致肺血管重塑，最終形成PH〔7〕。PH是COPD的常見并發(fā)癥，也是COPD患者死亡和遠(yuǎn)期預(yù)后不良的重要因素。因PH患者肺血管床減少，肺小血管腔狹窄，肺血管結(jié)構(gòu)再造，導(dǎo)致肺泡灌注不足，彌散功能受到影響，持續(xù)的低氧血癥，釋放大量炎癥介質(zhì)，使全身炎癥反應(yīng)加重。如此反復(fù)的呼吸道感染，導(dǎo)致支氣管黏膜水腫、壞死，產(chǎn)生大量痰液，造成引流不暢，加重低氧血癥，從而加重PH，形成惡性循環(huán)〔8〕。

糾正和逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈血管重塑是目前治療PH的主要治療原則。常用的前列環(huán)素類藥物雖能改善心臟指數(shù)，但明顯增加病死率。血管內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦在治療COPD合并PH患者的大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)未見明顯的治療獲益，并且增加心力衰竭的進(jìn)展及較多不良事件，被提前終止。5-磷酸二酯酶抑制劑西地那非可擴(kuò)張肺血管，抑制肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖，保護(hù)缺血再灌注損傷的肺組織，改善COPD合并PH患者的臨床癥狀與遠(yuǎn)期預(yù)后〔9〕。西地那非為選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的降解，使磷酸二酯酶活性下降，增加局部cGMP水平，進(jìn)而舒張肺血管平滑肌，使肺血管阻力下降〔10〕。辛伐他汀對(duì)羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶具有抑制效果，能對(duì)膽固醇的合成起到抑制作用，導(dǎo)致低密度脂蛋白水平降低，同時(shí)還具有抗氧化、抗炎、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制心肌重構(gòu)、調(diào)節(jié)肺功能、穩(wěn)定斑塊的作用。其作為PH治療的“備選藥物”，能夠抑制肺組織炎性介質(zhì)的釋放，誘導(dǎo)過度增殖的平滑肌細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而延緩肺血管重塑和右心室肥厚，降低肺動(dòng)脈壓力和右心室壓力〔11〕。目前，對(duì)血管內(nèi)皮功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有NO和ET。NO是最具代表性的血管舒縮因子，能夠舒縮血管，協(xié)同前列環(huán)素抑制血小板聚集，抑制血小板分泌血栓素，從而阻止血小板激活，防止血栓形成。ET是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的生物活性肽，強(qiáng)效而持久的縮血管物質(zhì)之一，能夠收縮體內(nèi)各臟器的所有血管，能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖和肥大，是心血管細(xì)胞的分化、轉(zhuǎn)型和凋亡的重要調(diào)節(jié)因子〔12〕。NT-proBNP是BNP的前體原釋放入血，被分割為無明顯生物活性的氨基酸片段，心功能障礙、心室負(fù)荷增加、低氧及高碳酸血癥均可刺激BNP分泌釋放。早期研究中，BNP/NT-proBNP被認(rèn)為是心力衰竭的生物標(biāo)記物，近期亦被應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)測(cè)〔13〕。神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制被PH激活后，促使心肌細(xì)胞釋放NT-proBNP，其與PH的發(fā)病及預(yù)后呈正相關(guān)。心血管系統(tǒng)受到損傷后，CRP被大量釋放入血，促使位于主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的NO合成酶過度表達(dá)，使靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的ET釋放，對(duì)肺血管的重塑和收縮具有重大影響〔14〕。

本研究說明辛伐他汀聯(lián)合西地那非治療COPD合并PH能影響肺血管重塑，抑制血栓形成，改善患者的血管內(nèi)皮功能。分析原因?yàn)樾练ニ】蓽p少膽固醇合成，調(diào)節(jié)脂代謝，還能通過抗炎、穩(wěn)定斑塊等途徑保護(hù)血管；西地那非選擇性作用于磷酸二酯酶，延緩肺血管平滑肌收縮，降低肺動(dòng)脈壓力〔15〕。本研究顯示兩者聯(lián)合治療，能顯著改善患者的心功能，延緩PH的進(jìn)展，安全性較好，究其原因，辛伐他汀具有降低脂蛋白和低密度脂蛋白水平的作用，可抑制心臟和血管的重構(gòu)，保護(hù)血管內(nèi)皮，同時(shí)可調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能；西地那非可有效降低肺動(dòng)脈壓，延緩疾病進(jìn)展，所以兩者聯(lián)合具有協(xié)同作用，治療COPD合并PH患者效果較好〔16〕。

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