探究唐氏綜合癥及其產(chǎn)前篩查

仇星入

【摘要】唐氏綜合癥是常見的遺傳疾病，發(fā)病率較高，對家庭社會都會造成的后果嚴(yán)重，本文即探究唐氏綜合癥的類型、每種類型的發(fā)病機(jī)理，分析當(dāng)前進(jìn)行唐氏篩查的主流技術(shù)，點(diǎn)明需要進(jìn)行唐氏篩查的重要性與高危人群，希望能夠起到一定的參考價值。

【關(guān)鍵詞】唐氏綜合癥;產(chǎn)前篩查;診斷技術(shù)

唐氏綜合癥是最早被確定的染色體病，也是發(fā)病率較高的常染色體遺傳疾病，發(fā)病率在1/800-1/600，嬰兒罹患唐氏綜合癥會導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，唐氏綜合癥將會導(dǎo)致高額的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時也會造成巨大的精神壓力，因此探究唐氏綜合癥的致病原理、產(chǎn)前篩查等具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義，能夠起到早期預(yù)防的目的。

1 唐氏綜合癥概述

1.1 唐氏綜合癥發(fā)病原理

當(dāng)前對于唐氏綜合癥的發(fā)病原理尚無公認(rèn)的解釋，主流學(xué)說包括了發(fā)展不平衡學(xué)說、二次打擊學(xué)說與基因劑量效應(yīng)學(xué)說，其中后兩者的解釋更加深入。

在基因劑量效應(yīng)學(xué)說中，染色體上某些基因的連續(xù)過度表達(dá)是導(dǎo)致唐氏綜合癥的主要原因，這些過度表達(dá)導(dǎo)致了酶作用物的過量消耗與代謝產(chǎn)物激增，導(dǎo)致智力與身體發(fā)育問題，但是該學(xué)說尚不能完全解釋唐氏綜合癥的臨床表型與發(fā)病機(jī)制;二次打擊學(xué)說具體是指在各種神經(jīng)退行性疾病中，神經(jīng)元會經(jīng)受兩次打擊，一次是基因突變所導(dǎo)致的神經(jīng)元脆弱，第二次是氧化應(yīng)激，經(jīng)過兩次打擊后，神經(jīng)元無法承受這么多的刺激，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，進(jìn)而導(dǎo)致疾病產(chǎn)生。

上述兩種學(xué)說均不能完全解釋唐氏綜合癥的發(fā)病原理，相關(guān)理論的研究仍需要繼續(xù)深入推進(jìn)。

1.2 唐氏綜合癥的類型

唐氏綜合癥的臨床表型有三體、易位、嵌合三種，由不同的發(fā)病機(jī)理所誘發(fā)，其中三體型占比最高，達(dá)到了95%，易位型只占2.5%～5%，嵌合型只占2%～4%。

三體型唐氏綜合癥（詳見圖1）具體是指生殖細(xì)胞在進(jìn)行減數(shù)分裂過程中，第21號染色體不分離，從而導(dǎo)致精子或者卵子異常，異常的精子（或卵子）結(jié)合成為受精卵后同樣會形成異常的受精卵（即有額外的一條21號染色體，女性體內(nèi)染色體組成為xx，+21，男性則為XY，+21），最終在受精卵的發(fā)育過程中唐氏綜合癥的癥狀表達(dá)，這是三體型的唐氏綜合癥的致病機(jī)理，此類型也稱作標(biāo)準(zhǔn)型唐氏綜合癥，需要注意的是，在三體型唐氏綜合癥里面，母源性染色體不分離占比高達(dá)95%，主要是因?yàn)榫佑删?xì)胞不斷產(chǎn)生，更新?lián)Q代極快，但是卵細(xì)胞則在第一次減數(shù)分裂之后處于休眠期，直至排卵，這樣卵細(xì)胞就會長期受內(nèi)外環(huán)境的影響產(chǎn)生卵子老化，這些都可能會導(dǎo)致不分離的情況，且年齡越高，患病概率越大。

易位型唐氏綜合癥具體是指染色體發(fā)生羅伯遜易位（詳見圖2），即父母任意一方體內(nèi)的染色體存在兩個近端著絲粒染色體發(fā)生斷裂（斷裂部位多發(fā)生在著絲粒處或者其附近），斷裂后的兩個長臂在著絲粒處粘合，形成一條全部由長臂組成的衍生染色體，兩個短臂則形成一個全部由短臂組成的小染色體，而且小染色體往往會在二次分裂時丟失，但是這并不影響表征，因?yàn)橛砷L臂形成的衍生染色體囊括了兩條染色體上的全部基因，即便攜帶者只有45條染色體，但是表征依然正常，但是在生殖過程中則會出現(xiàn)異常，這就是易位型唐氏綜合癥的致病機(jī)理，該類型多發(fā)生在第21號與第14號染色體上。

嵌合型唐氏綜合癥具體是指兩個或者兩個以上的細(xì)胞系，主要是因?yàn)楹献雍笫芫言谶M(jìn)行有絲分裂時21號染色體不分離，不分離就會產(chǎn)生47，+21和45，-21兩種細(xì)胞系。需要注意的是此類情況下是受精卵在某次有絲分裂出現(xiàn)異常之后產(chǎn)生的，之前產(chǎn)生的細(xì)胞均為正常細(xì)胞，因此所有嵌合體內(nèi)都有正常的細(xì)胞系，45，-21這種細(xì)胞系不易存活，47，+21這種細(xì)胞系易存活，因此會存在。同時嵌合型唐氏綜合癥也有可能是因?yàn)?1三體細(xì)胞發(fā)生不分離的結(jié)果，即一個細(xì)胞株失去1個21號，轉(zhuǎn)化為正常狀態(tài)，另一個則依舊是21三體狀態(tài)。

1.3 唐氏綜合癥的臨床表現(xiàn)

罹患唐氏綜合癥嬰幼兒的臨床表現(xiàn)特征為：

（1）面容特征特別：例如眼距寬，鼻根低平，眼裂小，眼外側(cè)上斜，口外張等;（2）身材發(fā)育不良：身材矮小，發(fā)育遲緩，骨齡明顯落后于年齡，頭圍小于正常值，頭的前后徑較短，寰樞椎半脫位或不穩(wěn)定、髖關(guān)節(jié)脫位、髕骨不穩(wěn)定、扁平足; （3）神經(jīng)發(fā)育與行為功能缺陷：智力低下，智商通常在25-50，遠(yuǎn)低于正常值，粗大運(yùn)動技能遲緩，感知功能缺損，完全沒有生活自理能力; （4）生育能力方面，男性沒有生育能力，女性有可能擁有生育能力;（5）伴有其他畸形，例如胃腸道畸形導(dǎo)致喂養(yǎng)困難等，同時還會伴有先天性心臟病、白血病等。

2 唐氏綜合癥的產(chǎn)前篩查

2.1 產(chǎn)前篩查的必要性

目前唐氏綜合癥患病率居高不下，據(jù)統(tǒng)計(jì)平均每小時可誕生出三個唐氏病癥患兒。通過前文分析唐氏綜合癥的臨床表現(xiàn)，患有唐氏綜合癥的孩子智力低下，生活不能自理，并且還可能出現(xiàn)其他多種并發(fā)癥，一旦患有唐氏綜合癥是無法治愈的，唐氏綜合癥患者的誕生會給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)、精神壓力，所以為了確保優(yōu)生，孕婦需要接受唐氏篩查。

2.2 產(chǎn)前篩查技術(shù)

2.2.1 無創(chuàng)DNA技術(shù)

無創(chuàng)DNA技術(shù)是當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的一種產(chǎn)前篩查診斷技術(shù)，該技術(shù)的理論基礎(chǔ)是由香港中文大學(xué)盧煜明教授所發(fā)現(xiàn)，盧煜明教授研究發(fā)現(xiàn)母體血漿中含有胎兒游離DNA片段，此片段占所有游離DNA片段3%-13%，通過對游離DNA片段進(jìn)行測序，分析測序信息就可以檢測出胎兒的遺傳信息，其中就包括唐氏綜合癥。自2012年至今，該項(xiàng)技術(shù)日趨成熟，檢測的準(zhǔn)確率也非常高，孕婦在孕零超過12周以上即可進(jìn)行檢測，結(jié)果快速準(zhǔn)確。但是同時也要注意到對于染色體結(jié)構(gòu)異常和單基因遺傳病，無創(chuàng)DNA技術(shù)存在很大的局限性。

2.2.2 羊水穿刺技術(shù)

羊水穿刺技術(shù)也是一種非常成熟的產(chǎn)前診斷技術(shù)，一般適用于中期妊娠（16-22周），具體技術(shù)措施是在B超輔助下確定穿刺點(diǎn)，然后用穿刺針頭進(jìn)行穿刺，抽取10-20ml的羊水液，然后進(jìn)行分離培養(yǎng)（細(xì)胞培養(yǎng)），最后進(jìn)行染色體核型分析，即將胎兒染色體進(jìn)行拍訊，分析其有無數(shù)量上異?；蛘呓Y(jié)構(gòu)異常，從而即可得出嬰兒是否患唐氏綜合癥。除此之外，羊水穿刺技術(shù)還可以用于胎兒的基因診斷，比如地中海貧血、先天性耳聾、苯丙酮尿癥、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、白化病和血友病等。利用羊水穿刺技術(shù)檢測罹患唐氏綜合癥的準(zhǔn)確率較高，因此在臨床檢測中廣泛使用。

羊水穿刺技術(shù)往往與絨毛穿刺、臍靜脈穿刺結(jié)合使用，例如孕期在9-11周可以采用絨毛穿刺，孕期在16-22周可進(jìn)行羊水穿刺，在20周可以采用臍靜脈穿刺，上述穿刺技術(shù)原理都是一致的，都需要提取細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，然后比對染色體核型。

2.2.3 熒光原位雜交技術(shù)

熒光原位雜交技術(shù)的通用原理是通過堿基互補(bǔ)配對原則，通過特殊手段使帶有熒光物質(zhì)的探針與目標(biāo)DNA接合，最后用熒光顯微鏡即可直接觀察目標(biāo)DNA所在的位置[1]，具體到唐篩過程中即以21號染色體的部分序列作為探針，將其與周圍血液中的淋巴細(xì)胞或者羊水細(xì)胞進(jìn)行雜交，如果是正常人，則只會出現(xiàn)2個21號染色體的熒光信號，如果是唐氏綜合癥患者，則會出現(xiàn)3個，同時研究表明如果將唐氏綜合癥核心區(qū)的序列作為探針，則可通過該項(xiàng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)對染色體異常部位的精確定位，提高診斷的準(zhǔn)確性。該技術(shù)優(yōu)勢明顯，相較于細(xì)胞培養(yǎng)，篩查時間短、靈敏性高、靶向特異性強(qiáng)等，具有非產(chǎn)廣闊的發(fā)展與應(yīng)用前景。

2.3 產(chǎn)前篩查針對人群

迄今為止，尚沒有治療手段可以有效治愈染色體疾病，因此降低生育出唐氏綜合癥患兒風(fēng)險方法目前依舊停留在“預(yù)防階段”，即通過產(chǎn)前檢測、篩查、診斷等。由于唐氏綜合癥的發(fā)病率與孕婦年齡具有直接關(guān)系，因此對不同人群要區(qū)分對待，有些高危人群必須要接受篩查檢測：

（1）孕婦生育年齡超過35歲，統(tǒng)計(jì)研究表明，在20到24歲之間，患病率為1/1250，到35歲為1/400，到40歲為1/106，到45歲為1/25，49歲后上升至1/11。因此對于高齡產(chǎn)婦而言進(jìn)行產(chǎn)前診斷的意義顯著。

（2）曾經(jīng)生育過唐氏綜合癥患兒或者有家族遺傳史;

（3）夫妻雙方存在染色體易位的情況

（4）不良孕產(chǎn)史：死胎或新生兒死亡史、畸胎史或智力障礙兒分娩史、染色體異常兒分娩史;

（5）胎兒畸形或者可疑畸形。

3 結(jié)語

當(dāng)前對唐氏綜合癥的研究工作仍需要進(jìn)一步加強(qiáng)，尤其是在其發(fā)病機(jī)理、篩查技術(shù)、治愈措施等方面需要投入更多精力，同時也需要加強(qiáng)相關(guān)知識的教育宣傳工作，使適齡夫婦對唐氏綜合癥有全面的認(rèn)識，做好預(yù)防工作。

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