腸道菌群失調(diào)在多囊卵巢綜合征發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張寧,李菲,李玲,高海霞

(1山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南250014；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的內(nèi)分泌代謝綜合征，是育齡期女性內(nèi)分泌失調(diào)和排卵性不孕的最常見原因之一，全球發(fā)病率為 6%～10%。PCOS的病因至今尚不完全清楚，主要包括遺傳因素、生活方式以及宮內(nèi)因素，近年來(lái)代謝異常成為PCOS的研究熱點(diǎn)。研究表明，人體代謝水平與腸道菌群有著十分密切的關(guān)系。腸道菌群通過與外界環(huán)境相互作用，從而促進(jìn)新陳代謝、免疫反應(yīng)和改善腸道結(jié)構(gòu)。因其數(shù)量龐大，生理作用廣泛，腸道菌群基因又被看作“人類第二基因組”，與人體基因組一起，通過與環(huán)境條件的相互作用，影響著人體的生理代謝和病理過程。腸道菌群譜與肥胖、胰島素抵抗等內(nèi)分泌代謝性疾病有著極為重要的關(guān)系，一旦其菌譜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，發(fā)生腸道菌群失調(diào)，可能會(huì)引起機(jī)體代謝紊亂。調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)PCOS有一定的輔助治療作用?，F(xiàn)就腸道菌群失調(diào)參與PCOS 發(fā)生和發(fā)展過的機(jī)制以及臨床通過調(diào)節(jié)腸道菌群輔助治療PCOS的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群的組成、功能

人體腸道微生態(tài)中定植著超過1 000種的細(xì)菌，其總重量超過1 kg。腸道菌群種類繁多，其中90%是由厚壁菌和桿菌兩個(gè)門組成，其次為放線菌門、變形菌門、梭桿菌門等。根據(jù)與宿主的作用關(guān)系，腸道菌群可分為3大類：有益菌、中間菌、有害菌。有益菌包括乳酸桿菌(嗜酸乳桿菌、唾液乳桿菌等)、雙歧桿菌(長(zhǎng)雙歧桿菌、兩歧桿菌等)，能抑制有害微生物、增強(qiáng)免疫、促進(jìn)吸收、合成維生素、抑制腫瘤、減少感染、緩解過敏反應(yīng)。有害菌包括葡萄球菌、沙門氏菌、彎曲桿菌等，其可以產(chǎn)生毒素、增加癌癥的發(fā)生率、導(dǎo)致便秘或者腹瀉、導(dǎo)致腸道系統(tǒng)紊亂，引起感染。中間菌包括腸桿菌、大腸桿菌、擬桿菌等。

影響腸道菌群成分和功能的因素包括：①分娩方式。自然分娩嬰兒最初的腸道菌群主要來(lái)源于母親的產(chǎn)道和外周的細(xì)菌；剖宮產(chǎn)娩出的嬰兒來(lái)說(shuō)，由于無(wú)法接觸到母體消化道和產(chǎn)道內(nèi)的微生物， 醫(yī)院環(huán)境菌群在其腸道菌群的定植過程中起重要的作用。②喂養(yǎng)方式。母乳喂養(yǎng)對(duì)早期腸道微生物的菌落形成有重要的作用，有利于嬰兒新陳代謝和免疫健康。斷奶能促使嬰兒腸道微生物向成人腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)展。自然分娩和母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群的構(gòu)成較豐富且分布均衡,剖宮產(chǎn)和配方奶粉喂養(yǎng)會(huì)減少嬰兒腸道優(yōu)勢(shì)菌群的數(shù)量。此外,孕期不恰當(dāng)飲食、異常心理狀態(tài)及會(huì)改變子代腸道菌群的種類和數(shù)量。③使用抗生素或抗生素類藥物，如來(lái)自環(huán)境或腸道共棲社區(qū)的分子。抗生素使用的一個(gè)主要問題是對(duì)正常健康腸道微生物群的長(zhǎng)期改變，以及可能導(dǎo)致具有多種耐藥性基因庫(kù)的生物體內(nèi)的耐藥性基因水平轉(zhuǎn)移。

2 腸道菌群失調(diào)參與PCOS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

2.1 腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致高雄激素血癥 雄激素水平升高被認(rèn)為是PCOS患者最重要的的臨床特征之一，雄激素過高會(huì)導(dǎo)致卵泡發(fā)育成熟障礙以及卵泡壁過度增生變厚，造成排卵障礙。Kelley等[1]對(duì)來(lái)曲唑誘導(dǎo)的PCOS小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)高雄激素血癥導(dǎo)致小鼠大腸中細(xì)菌種類的數(shù)量減少，表明高雄激素血癥可以顯著地改變腸道微生物群。Markle等[2]在對(duì)非肥胖型糖尿病型小鼠模型改變其腸道菌群的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群微生物改變會(huì)影響小鼠的性激素水平，將成熟雄性小鼠的腸道菌群移植到未成年雌性小鼠體內(nèi)，雌性小鼠體內(nèi)睪酮水平會(huì)升高。Poutahidis等[3]對(duì)喂養(yǎng)過乳酸桿菌的小鼠血清睪酮水平與未經(jīng)任何處理的小鼠睪酮含量相對(duì)比，前者血清中睪酮含量升高，證明了腸道菌群改變會(huì)影響血清睪酮含量，影響代謝組學(xué)的改變，影響胰島炎癥的發(fā)生。高雄激素血癥和腸道菌群失調(diào)在PCOS 發(fā)生發(fā)展過程中可能存在著重要的關(guān)系，這還有待更進(jìn)一步的研究。

2.2 腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致胰島素抵抗 胰島素抵抗是 PCOS 發(fā)生發(fā)展過程中的重要特征之一，PCOS患者中約有50%～70%存在胰島素抵抗，這類患者更易并發(fā)代謝性疾病。胰島素抵抗是高血壓、心血管疾病及糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。越來(lái)越多的研究表明，炎癥、脂代謝紊亂、腸道菌群三者相互作用，共同影響機(jī)體的內(nèi)環(huán)境。早在2004年，美國(guó)的Gordon 研究組將普通的小鼠腸道菌群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，經(jīng)過相同的飼養(yǎng)，無(wú)菌小鼠的體脂增加，并且出現(xiàn)胰島素抵抗，這是第一次證明腸道菌群與胰島素抵抗有關(guān)[4]。Qin等[5]通過對(duì)2型糖尿病的宏基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與腸道菌群失調(diào)有一定的關(guān)聯(lián)。Zhong等[6]發(fā)現(xiàn)丹皮(CM)和赤芍(PR)對(duì)高脂飲食(HFD)導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)發(fā)揮了明顯的調(diào)節(jié)作用，其作用類似于二甲雙胍。Org等[7]運(yùn)用16S rRNA基因測(cè)序法對(duì)531名男性(METSIM)代謝綜合征患者腸道菌群分布進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與空腹血清中大量代謝產(chǎn)物之間的新關(guān)聯(lián)，包括脂肪酸、氨基酸、脂質(zhì)和葡萄糖。

2.3 腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致慢性炎癥 慢性炎癥在PCOS的發(fā)病中起著重要的作用，同時(shí)也是PCOS的重要臨床表現(xiàn)之一。大量國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清炎癥因子水平增高，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等。胰島素受體后的信號(hào)通路與慢性亞臨床炎癥信號(hào)傳導(dǎo)存在交叉作用，故慢性炎癥介導(dǎo)胰島素抵抗參與 PCOS 發(fā)生發(fā)展的過程。然而引起慢性炎癥反應(yīng)的原因至今尚不十分明確，Remy等[8]首次提出由腸道菌群產(chǎn)生的“內(nèi)毒素血癥”可能是啟動(dòng)炎癥活動(dòng)導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗發(fā)生的重要因素。腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖 是參與炎癥和代謝性疾病的早期發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵分子，具有內(nèi)毒素作用。其可通過結(jié)合固有免疫細(xì)胞表面的CD14-Toll 樣受體4復(fù)合物，刺激多種炎癥因子的產(chǎn)生，產(chǎn)生慢性系統(tǒng)炎癥；同時(shí)通過核因子κB(NF-κB)等信號(hào)通路促進(jìn)胰島素信號(hào)通路胰島素受體底物1(IRS-1)磷酸化，進(jìn)一步促進(jìn)了胰島素抵抗。

2.4 腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加 Tremellen等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)會(huì)提高腸黏膜滲透性，而小腸滲透性增加(俗稱“漏腸”)會(huì)導(dǎo)致腸內(nèi)炎癥及腸道絨毛破壞，進(jìn)而影響腸壁細(xì)胞間的連接，導(dǎo)致脂多糖從革蘭陰性菌進(jìn)入體循環(huán)的進(jìn)程加快，引起體內(nèi)抗原-抗體反應(yīng)，從而激活免疫系統(tǒng)和慢性炎癥，妨礙胰島素受體功能，使血清中胰島素水平進(jìn)一步升高，從而導(dǎo)致卵巢產(chǎn)生更多的雄激素并干擾正常卵泡發(fā)育。

2.5 腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致代謝綜合征

2.5.1 肥胖 約有50%的 PCOS患者伴有超重或肥胖。腸道菌群組成的改變與肥胖、2型糖尿病、血脂異常等疾病相關(guān)。腸道菌群可通過編碼大量的糖苷水解酶增加吸收食物中能量的能力，并通過調(diào)控基因表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)脂肪代謝，從而影響脂肪和能量在體內(nèi)的儲(chǔ)存。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖會(huì)改變腸道滲透性，進(jìn)而引起慢性系統(tǒng)性炎癥，并最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。Zhang等[10]發(fā)現(xiàn)高脂飲食可以使有益菌減少甚至消失，使致病菌增加，從而促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展。提示飲食結(jié)構(gòu)在腸道微生物群的形成中起著主導(dǎo)作用。Fei等[11]研究發(fā)現(xiàn)，腸桿菌誘導(dǎo)的肥胖小鼠的血清內(nèi)毒素負(fù)荷增加，炎癥加重。

2.5.2 糖尿病 研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的擬桿菌可以調(diào)節(jié)宿主體內(nèi) PPAR-γ受體的轉(zhuǎn)運(yùn)和活性，與2 型糖尿病的發(fā)生有關(guān)。Yamano等[12]發(fā)現(xiàn)乳桿菌可降低高血糖模型小鼠血糖水平和胰高血糖素水平，能夠抑制腎上腺交感神經(jīng)活性，減少腎上腺素的分泌，進(jìn)而發(fā)揮降血糖功效。曾藝鵬等[13]選擇21例患2型糖尿病的肥胖者作為研究組，21例血糖正常的肥胖志愿者作為對(duì)照組，取研究組和對(duì)照組新鮮糞便，采用Illumina Miseq高通量測(cè)序平臺(tái)對(duì)糞便樣本中所有細(xì)菌的16SrRNA-V3區(qū)進(jìn)行DNA測(cè)序，分析腸道菌群物種的豐度和分布，并進(jìn)行聚類分析，發(fā)現(xiàn)患2型糖尿病的肥胖人群腸道菌群的豐度和多樣性下降。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群輔助治療PCOS的效果

3.1 補(bǔ)充益生菌 特定的益生菌菌株可以恢復(fù)胃腸道屏障的完整性。近年研究發(fā)現(xiàn)，在酸奶和其他發(fā)酵乳制品中發(fā)現(xiàn)的益生菌，可以有效地改變腸道菌群的組成，而腸道菌群反過來(lái)又會(huì)改變宿主的新陳代謝。發(fā)酵乳制品，如酸奶，可將大量乳酸菌輸送到胃腸道。它們可能會(huì)改變腸道環(huán)境，包括抑制脂多糖的產(chǎn)生，增加腸道上皮細(xì)胞的緊密連接。目前常用的益生菌有雙歧桿菌、乳酸桿菌。Miyoshi等[14]研究表明加氏乳桿菌(LG2055)能顯著阻止體質(zhì)量增加、脂肪積累和促炎基因的表達(dá)，降低肝臟甘油三酯水平和減少脂肪基因表達(dá)。并發(fā)現(xiàn)脂肪組織炎癥狀態(tài)的改善可能是LG2055抗肥胖作用的一種可能機(jī)制。DNA微陣列分析顯示，LG2055在附睪脂肪組織中一般抑制促炎基因的上調(diào)，包括趨化因子2(CCL2)和趨化因子受體2(CCR2)。

3.2 補(bǔ)充益生元 益生元通過選擇性的刺激腸道中一種或少數(shù)種益生菌的增長(zhǎng)或活性而對(duì)宿主有利。益生元發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是刺激有益菌增長(zhǎng)的重要因素。謝曉平等[15]研究發(fā)現(xiàn)GOS/LCFOS不影響嬰兒的正常生長(zhǎng)，并可抑制腸道梭菌屬的生長(zhǎng)。易安妮等[16]對(duì)Balb/c小鼠運(yùn)用益生元菊糖和大蒜多糖灌胃治療后發(fā)現(xiàn)，菊糖和大蒜多糖高劑量灌胃能加速恢復(fù)抗生素導(dǎo)致的小鼠腸道菌群失調(diào)，這兩種益生元對(duì)內(nèi)毒素的清理、免疫力的恢復(fù)也有積極的效果。

3.3 糞便移植 糞便移植(FTM)是從健康捐贈(zèng)者的糞便中采集微生物，并將它們通過鼻胃管或胃瘺開口導(dǎo)入患者小腸中，幫助患者建立健康的腸道菌群環(huán)境，目前已經(jīng)成功的治愈了多種與腸道菌群紊亂的相關(guān)疾病。Guo等[17]用健康大鼠的乳酸菌和糞便微生物移植治療PCOS大鼠，發(fā)現(xiàn)FMT組8只大鼠的發(fā)情周期均得到改善，而在FTM小鼠中8只雄性小鼠的雄性激素水平降低，卵巢形態(tài)規(guī)范化。在FMT和乳酸菌治療組中，腸道菌群的組成隨著乳酸菌和梭菌的增多和普氏菌屬的減少而恢復(fù)。

3.4 中醫(yī)藥方法 PCOS的發(fā)病主要與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)。腎精不足、沖任缺乏，脾腎虧虛、痰濕內(nèi)生，或肝氣郁結(jié)、化火化熱，則發(fā)為此病。臨床可見眾多PCOS患者以體形肥胖、神疲乏力、食欲不振、大便不暢等脾氣虛弱的證侯為多見，脾虛則運(yùn)化失常，脾不散精，物不能轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)則化飲化痰，阻滯胞宮，發(fā)為此病。正如《女科經(jīng)綸》所載：“婦人經(jīng)水與乳，俱由脾胃所生”。 中醫(yī)理論脾的功能類似于西醫(yī)系統(tǒng)的消化系統(tǒng)。醫(yī)學(xué)微生態(tài)學(xué)研究證明，正常菌群會(huì)產(chǎn)生各種消化酶，影響機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，如果腸道菌群紊亂，會(huì)導(dǎo)致消化系統(tǒng)的功能障礙，類似于中醫(yī)的“脾虛證”。故臨癥治療主要以健脾祛濕為主。早期研究表明四君子湯具有扶植腸道優(yōu)勢(shì)菌群的重要作用。此外，健脾之余佐以清熱利濕、健胃消食、補(bǔ)益肝腎之法，對(duì)恢復(fù)PCOS患者正常腸道菌群結(jié)構(gòu)均有幫助。研究表明脾胃濕熱型慢性胃病與胃黏膜中幽門螺桿菌與乳酸桿菌數(shù)量改變有關(guān)[18]。白頭翁湯具有明顯的抗大腸桿菌內(nèi)毒素作用，在治療急性痢疾方面有很好的療效。

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