白藜蘆醇抗纖維化作用的研究進(jìn)展

劉潔薇，聶磊，趙塔娜，邵作喬，鄒艷紅

(1佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江佳木斯154002；2佳木斯大學(xué))

白藜蘆醇分子式為3,5,4′-三羥基二苯乙烯，是一種存在不同植物物種(葡萄、漿果和花生等)中的多酚類化合物，又稱為芪三酚。白藜蘆醇具有多種藥理作用，包括抗癌、保護(hù)心臟、保護(hù)神經(jīng)、抗炎、抗糖尿病、抗肥胖、抗氧化作用和抗纖維化作用等。近年來，白藜蘆醇的抗纖維化作用逐漸受到重視，但其作用機(jī)制目前研究相對(duì)較少。本研究從肺臟、肝臟、腎臟、心肌等方面對(duì)白藜蘆醇的抗纖維化作用作一綜述。

1 抗肺纖維化作用

特發(fā)性肺纖維化是一種未知病因的慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病，其病理學(xué)特征是成纖維細(xì)胞病灶的形成，其發(fā)病機(jī)制與炎癥、氧化應(yīng)激以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)有關(guān)。近年來研究顯示，白藜蘆醇具有預(yù)防博萊霉素誘導(dǎo)大鼠肺纖維化的作用，且中、高劑量白藜蘆醇的干預(yù)效果與激素的干預(yù)效果相似[1]。但是白藜蘆醇能否取代激素治療肺纖維化及其具體機(jī)制仍需大量研究證實(shí)。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是由于氧化劑產(chǎn)生和抗氧化劑防御之間的不平衡導(dǎo)致的，可引起細(xì)胞功能障礙和組織損傷，而肺泡上皮細(xì)胞損傷是肺纖維化的起始因素。研究證實(shí)，肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激可能是脂多糖誘導(dǎo)EMT和肺纖維化發(fā)展的觸發(fā)因素。NF-κB信號(hào)通路在慢性阻塞性肺病等炎癥性疾病的發(fā)生過程中具有重要作用，NF-κB調(diào)節(jié)許多炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。王在巖等[2]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB高表達(dá)在肺纖維化的發(fā)病過程中具有重要作用，白藜蘆醇可抑制NF-κB高表達(dá)，可能是其防治肺纖維化的機(jī)制之一。研究表明，氧化應(yīng)激和NO均參與了高氧誘導(dǎo)肺損傷的發(fā)病過程。白藜蘆醇可通過其抗炎和抗氧化作用預(yù)防并減輕高氧誘導(dǎo)的肺損傷[3]；NLRP3/IL-1β分泌軸可通過擴(kuò)大促炎反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)肺纖維化發(fā)生，而白藜蘆醇可通過抑制NLRP3炎性因子的分泌而減輕脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷，此可能是其抗肺纖維化的機(jī)制之一[4]。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)被認(rèn)為是主要的致肺纖維化相關(guān)因子，能促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，其主要通過TGF-β1/Smad3信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)的Smad非依賴性信號(hào)通路導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。研究顯示，白藜蘆醇可抑制氧化應(yīng)激和TGF-β1/Smad信號(hào)通路，從而改善脂多糖誘導(dǎo)的EMT和肺纖維化[5]；白藜蘆醇可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的EMT并抑制肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[6]；研究[7]顯示，白藜蘆醇可通過TGF-β1/Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶信號(hào)通路降解肺組織Ⅰ、Ⅲ型膠原，從而發(fā)揮抗肺纖維化的作用。

沉默信息調(diào)節(jié)因子T1(SIRT1)是一種表達(dá)于肝臟、腎臟和皮膚的具有抗炎和抗纖維化活性的脫乙酰酶。SIRT1激活或外源性過度表達(dá)可抑制體外膠原產(chǎn)生，還可通過失活TGF-β1/Smad3和mTOR信號(hào)傳導(dǎo)而抑制肺纖維化。白藜蘆醇是天然植物多酚和AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)、SIRT1和抗氧化酶超氧化物歧化酶的激活劑。研究證實(shí)，白藜蘆醇可改善博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化病變、小鼠體質(zhì)量減輕和預(yù)后，這種改善作用可能與SIRT1在小鼠肺組織中的激活有關(guān)[8]。白藜蘆醇在大鼠慢性阻塞性肺疾病模型中具有治療作用，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)[9]。

2 抗肝纖維化作用

研究表明，白藜蘆醇可降低門靜脈壓力，抑制肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化，并改善肝硬化大鼠的肝內(nèi)皮功能障礙[10]?？诜邹继J醇可抑制非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展[11]；減少氧化應(yīng)激可以抑制肝纖維化的有關(guān)機(jī)制[12,13]。肝星狀細(xì)胞來源于肌成纖維細(xì)胞和門靜脈成纖維細(xì)胞的活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和膠原沉積，這是肝纖維化的主要病理生理改變。肝星狀細(xì)胞活化的重要原因之一是氧化應(yīng)激反應(yīng)，活性氧(ROS)、脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生可導(dǎo)致各種炎癥-纖維化介質(zhì)(如TGF-β1)過度表達(dá)，引起線粒體損傷、肝細(xì)胞損傷及慢性炎癥，最終導(dǎo)致肝纖維化的形成。研究表明，白藜蘆醇可抑制日本血吸蟲卵誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠肝組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，并減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[14]；可減輕氧化應(yīng)激并下調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)，從而抑制肝星狀細(xì)胞活化及減輕肝纖維化[15]；還可減小高脂飲食喂養(yǎng)小鼠肝臟組織中的纖維化面積，其機(jī)制可能與抑制人α平滑肌肌動(dòng)蛋白和Ⅰ型膠原α1表達(dá)有關(guān)[16]。

TGF-β1在肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞EMT過程中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生。在活化的肝星狀細(xì)胞中脂素-1(Lipin-1)表達(dá)下調(diào)，TGF-β1通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降低Lipin-1表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肝纖維化基因表達(dá)和Smad3磷酸化，Smad3是TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的必需轉(zhuǎn)錄因子；還可促進(jìn)Lipin-1表達(dá)，其抑制TGF-β1/Smad信號(hào)傳導(dǎo)的能力依賴于Lipin-1的誘導(dǎo)[17]。

3 抗腎纖維化作用

腎小管間質(zhì)纖維化是以細(xì)胞外基質(zhì)沉積與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管上皮細(xì)胞損傷和成纖維細(xì)胞積聚為特征，是各種慢性進(jìn)展性腎病終末期的常見病理特征。研究表明，白藜蘆醇可有效抑制阻塞性腎間質(zhì)纖維化，可能是治療糖尿病腎病和腎小管間質(zhì)纖維化的潛在藥物[18]。據(jù)報(bào)道，過表達(dá)的ROS可通過觸發(fā)多種信號(hào)通路誘導(dǎo)腎臟組織發(fā)生纖維化，并引起腎小球系膜細(xì)胞肥大、腎小管上皮細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)變以及常駐成纖維細(xì)胞增殖和活化等，白藜蘆醇可顯著減輕上述腎臟病理變化和腎纖維化損傷，可能與其減少巨噬細(xì)胞積聚和下調(diào)IL-6、細(xì)胞間黏附分子1和單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)有關(guān)[19]。白藜蘆醇可通過抑制腎小管上皮細(xì)胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶/ROS信號(hào)，抑制高糖誘導(dǎo)的EMT，并可通過調(diào)節(jié)AMPK/NADPH氧化酶/活性氧信號(hào)通路而減輕db/db小鼠的腎纖維化[20]。各種腎損傷因素均可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)反應(yīng)，腎成纖維細(xì)胞中ERS應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白表達(dá)(eIF2a、ATF4等)明顯上調(diào)，白藜蘆醇可通過阻斷上述蛋白表達(dá)來減輕ERS反應(yīng)，并抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，延緩腎纖維化進(jìn)展[21]。

激活的hedgehog(HH)信號(hào)已被證明參與腎纖維化進(jìn)程，腎臟組織中HH信號(hào)的過度激活不僅可以促進(jìn)組織再生，還可誘導(dǎo)TGF-β1表達(dá)。研究表明，白藜蘆醇可抑制HH信號(hào)通路激活，減少TGF-β1表達(dá)并減弱EMT進(jìn)程，抑制腎纖維化發(fā)展[22]；白藜蘆醇可抑制Smad3乙?；?、膠原合成及調(diào)節(jié)血管生成，從而減少尿白蛋白排泄、減小腎小球基底膜厚度，最終改善大部分腎切除大鼠的蛋白尿和腎纖維化[23]。白藜蘆醇可降低組織TNF-α、TGF-β1表達(dá)，從而抑制腎纖維化進(jìn)展[24]。

4 抗心肌纖維化作用

心臟成纖維細(xì)胞是心臟重塑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)細(xì)胞，占心肌細(xì)胞的20%。心肌纖維化的主要特征是心臟成纖維細(xì)胞的過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，如膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ。白藜蘆醇具有強(qiáng)大的抗氧化作用和心臟保護(hù)作用，對(duì)心肌缺血再灌注損傷、心肌炎癥、心肌細(xì)胞肥大等疾病均具有治療作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，白藜蘆醇可以通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)來預(yù)防心臟纖維化[25]。研究[26,27]表明，白藜蘆醇可參與干擾成纖維細(xì)胞活化過程和多柔比星誘導(dǎo)的心肌重塑過程，并通過改善左心室功能而發(fā)揮對(duì)心肌肥厚、心肌纖維化和心力衰竭的治療作用。

TGF-β1在許多不同器官中均可誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成，并導(dǎo)致心臟纖維化的發(fā)生；抑制TGF-β1信號(hào)通路可抑制心肌重塑過程，并改善心臟舒張功能。白藜蘆醇不僅可以通過降低促纖維化細(xì)胞因子TGF-β1表達(dá)和抑制TGF-β1/Smad-3信號(hào)通路傳導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)抗心肌纖維化作用，還可通過激活PI3K/Akt/FoxO3a信號(hào)通路而減少心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[28]。血管緊張索Ⅱ(Ang Ⅱ)是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要效應(yīng)因子，不僅參與心臟肥大的形成，還可通過對(duì)心臟成纖維細(xì)胞增殖和活化的影響而參與心臟重塑。研究表明，白藜蘆醇預(yù)處理的小鼠血清Ang Ⅱ水平降低，其可能通過阻斷RAAS而發(fā)揮心血管保護(hù)作用[29,30]。

綜上所述，白藜蘆醇主要通過抗炎和抗氧化作用發(fā)揮抗肺纖維化作用，通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮抗肝纖維化和心肌纖維化作用，通過減少巨噬細(xì)胞積聚和下調(diào)IL-6、細(xì)胞間黏附分子1、單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)發(fā)揮抗腎纖維化作用。白藜蘆醇是從植物中提取的多酚類化合物，具有不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，有望用于臟器纖維化的治療。