膀胱癌靶向治療的研究進(jìn)展

蔡智勇，宋希雙

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連116000)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是全球第九大常見惡性腫瘤[1]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅2015年美國就有新發(fā)膀胱癌患者74 000例[2]。近年來我國膀胱癌的發(fā)病率逐年升高，尤其是45歲以上人群[3]。目前膀胱癌的治療已趨于標(biāo)準(zhǔn)化，但對局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療效果不理想，尤其淋巴結(jié)陽性患者，根治性膀胱切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)后5年總生存率為25%～35%，即使給予以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療也僅能增加6%的生存獲益。部分患者會因無法承受化療毒副反應(yīng)而更換方案甚至停藥[4～6]。靶向治療作為一種療效確切且患者耐受性較好的新型治療模式，已在實(shí)體惡性腫瘤的治療中嶄露頭角。目前，針對膀胱癌靶向治療的特異性靶點(diǎn)有免疫檢查點(diǎn)[細(xì)胞程序性死亡受體1(PD-1)、細(xì)胞程序性死亡配體1(PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)]、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、哺乳動物雷帕霉素作用蛋白(mTOR)等。本文結(jié)合文獻(xiàn)針對膀胱癌上述特異性靶點(diǎn)的藥物及其作用機(jī)制作一綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

在抗腫瘤免疫應(yīng)答過程中，T細(xì)胞作為核心執(zhí)行者，首先被T細(xì)胞受體介導(dǎo)的抗原識別信號激活，同時眾多的共刺激信號和共抑制信號精細(xì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的強(qiáng)度和質(zhì)量，這些抑制信號即為免疫檢查點(diǎn)。在生理情況下，免疫檢查點(diǎn)一方面參與維持對自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面通過調(diào)節(jié)外周組織中免疫反應(yīng)的過度激活，避免對組織造成損傷。但腫瘤細(xì)胞往往可以通過免疫檢查點(diǎn)，抑制T細(xì)胞激活，從而逃避免疫殺傷[7]。目前最受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過抑制免疫檢查點(diǎn)活性，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車，重新激活T細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤作用。

1.1 PD-1和PD-L1抑制劑 PD-1是一類表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞表面的免疫調(diào)節(jié)受體。PD-1的配體有PD-L1和PD-L2兩種，PD-L1廣泛表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞(APC)及多種組織(如上皮組織、內(nèi)皮組織等)，而PD-L2僅表達(dá)于APC[8]。PD-1的主要功能是抑制T細(xì)胞激活，這是免疫系統(tǒng)一種正常的自穩(wěn)機(jī)制，但腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)浸潤的T細(xì)胞高表達(dá)PD-1，而腫瘤細(xì)胞本身則高表達(dá)PD-L1和PD-L2，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和活化，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，繼而激活其攻擊和殺傷功能，調(diào)動人體自身的免疫功能。

1.1.1 PD-1抑制劑 PD-1抑制劑主要包括潘利珠單抗、尼伏單抗。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會年會報(bào)道，潘利珠單抗治療33例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，在可評價療效的28例患者中，總有效率為25%，其中完全緩解3例(11%)、部分緩解4例(14%)，對腫瘤細(xì)胞PD-1陽性表達(dá)者總有效率為38%[9]。有Ⅲ期臨床研究納入542例膀胱癌患者，其中270例患者接受潘利珠單抗治療、272例患者接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療，隨訪截至2016年9月，中位隨訪時間為9個月，以總生存期、無進(jìn)展生存期以及客觀反應(yīng)率作為觀察終點(diǎn)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受潘利珠單抗治療者中位總生存期較接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療者明顯延長，客觀反應(yīng)率明顯升高，但二者無進(jìn)展生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在以全球健康狀況/生活質(zhì)量評分為評判標(biāo)準(zhǔn)的藥物耐受性評價中發(fā)現(xiàn)，接受潘利珠單抗治療更具優(yōu)勢[10]。有Ⅱ期臨床研究納入265例接受尼伏單抗治療的膀胱癌患者，中位隨訪時間為7個月，52例患者獲得滿意的客觀反應(yīng)，僅48例患者發(fā)生3或4級治療相關(guān)不良事件，最常見的不良事件為疲勞和腹瀉；在81例PD-1陽性表達(dá)率≥5%患者中，23例獲得滿意的客觀反應(yīng)；在122例PD-1陽性表達(dá)率1%～<5%患者中，29例獲得滿意的客觀反應(yīng)；在43例PD-1陽性表達(dá)率<1%患者中，23例獲得滿意的客觀反應(yīng)[11]。上述結(jié)果證實(shí)，無論P(yáng)D-1是否為陽性表達(dá)，尼伏單抗靶向治療均能使膀胱癌患者臨床獲益，但PD-1高表達(dá)者獲益更明顯。

1.1.2 PD-L1抑制劑 目前針對PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要有阿替珠單抗、度伐單抗和阿維單抗。Rosenberg等[12]對70個醫(yī)療中心共310例化療失敗的尿路上皮癌病例進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，所有患者接受阿替珠單抗治療，結(jié)果14.8%的患者腫瘤體積縮小，應(yīng)答持續(xù)時間2.1～13.8個月，其中PD-L1陽性表達(dá)者應(yīng)答率遠(yuǎn)高于PD-L1陰性表達(dá)者。2016年5月FDA批準(zhǔn)阿替珠單抗用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的二線治療，由于阿替珠單抗對不同PD-L1陽性表達(dá)者療效差異較大，故治療前應(yīng)檢測腫瘤組織PD-L1表達(dá)情況，以便使患者獲益最大。Powles等[13]在一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對照研究中納入931例膀胱癌患者，其中467例行阿替珠單抗治療、464例行含鉑類為基礎(chǔ)的化療，經(jīng)相同的PD-L1分層標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)PD-L1者阿替珠單抗治療的總體生存期并未比含鉑類為基礎(chǔ)的化療明顯延長，但其在耐受性及應(yīng)答持續(xù)時間方面效果更好。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究納入191例接受度伐單抗治療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，中位隨訪時間5.78個月，治療后客觀反應(yīng)率為17.8%，其中7例出現(xiàn)完全反應(yīng)；雖中位反應(yīng)時間較早，僅1.41個月，但持續(xù)反應(yīng)時長并未達(dá)到要求；進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)PD-L1者客觀反應(yīng)率為27.6%，低或未表達(dá)PD-L1者僅5.1%；中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為1.5、18.2個月[14]。結(jié)果表明度伐單抗治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌臨床療效顯著，安全性較高。有Ⅰ期臨床研究納入249例接受阿維單抗治療的晚期尿路上皮癌患者，中位治療時間12周，中位隨訪時間9.9個月，在隨訪至少6個月的161例含鉑類為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展患者中，27例獲得最佳總體反應(yīng)，其中完全答復(fù)9例、部分答復(fù)18例[15]。結(jié)果表明阿維單抗治療鉑類難治性轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌效果較好。PD-L1抑制劑可通過阻斷PD-L1-PD-1和PD-L1-B7-1兩種途徑發(fā)揮作用，而PD-1抑制劑僅通過阻斷PD-L1-PD-1途徑發(fā)揮作用，理論上PD-L1抑制劑的免疫靶向治療效果應(yīng)當(dāng)更好，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)卻發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑靶向治療者比PD-L1抑制劑靶向治療者無進(jìn)展生存期更長[16]，其原因目前尚不完全清楚。

1.2 CTLA-4抑制劑 CTLA-4是CD28依賴性T細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)中的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，與CD28分子高度同源，并易與CD28相同的配體結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞活化，增加T細(xì)胞介導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的持續(xù)免疫反應(yīng)；同時可抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性，減少腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[17]。目前對CTLA-4抑制劑的研究主要集中在伊匹單抗上。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入36例未接受化療的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，給予吉西他濱+順鉑+伊匹單抗治療1年，評估伊匹單抗的臨床療效及DNA損傷反應(yīng)基因突變對治療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過吉西他濱+順鉑+伊匹單抗治療的客觀反應(yīng)率為69%，1年生存期為61%；雖在治療效果上與單純化療者并不具優(yōu)勢，但循環(huán)血液中CD4細(xì)胞明顯增多，且DNA損傷反應(yīng)基因突變患者反應(yīng)率顯著升高。在不良反應(yīng)方面，應(yīng)用CTLA-4抑制劑者相比應(yīng)用PD-1、PD-L1抑制劑者更嚴(yán)重，可能是由于PD-1、PD-L1抑制劑主要在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮改善效應(yīng)T細(xì)胞功能的作用，而CTLA-4抑制劑主要在外周淋巴器官中抑制T細(xì)胞活化[18]。

2 VEGF抑制劑

VEGF是一類能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移及增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性的糖蛋白，可通過選擇性阻斷VEGF，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少腫瘤新生血管生成，限制腫瘤營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤發(fā)展。目前已發(fā)現(xiàn)五種VEGF亞型，分別為VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長因子。VEGF-A在腎臟、腎上腺等組織中表達(dá)較高，而VEGF-C多表達(dá)于前列腺腫瘤組織?，F(xiàn)已知的VEGF受體(VEGFR)有VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3三種，其中VEGFR-1和VEGFR-2可通過酪氨酸激酶刺激新生血管形成，VEGFR-3則與PI3K/AKT/MAPK通路有關(guān)[19]。在各種VEGF抑制劑的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在保證低毒性反應(yīng)前提下聯(lián)合化療藥物，能夠獲得更顯著的客觀反應(yīng)率。一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)對照研究納入530例鉑類化療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，其中263例采用雷莫蘆單抗(IgG1 VEGFR-2拮抗劑)聯(lián)合多烯紫杉醇治療、267例采用安慰劑聯(lián)合多烯紫杉醇治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷莫蘆單抗聯(lián)合多烯紫杉醇治療者無進(jìn)展生存期明顯較安慰劑聯(lián)合多烯紫杉醇治療者延長，且出現(xiàn)客觀反應(yīng)者分別為53、31例；其3級或以上毒副作用事件比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。這項(xiàng)研究為晚期膀胱癌的靶向治療提供了新的選擇。

3 mTOR抑制劑

mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K-AKT-mTOR信號通路中的一環(huán)，PI3K信號通路借助于結(jié)節(jié)性硬化蛋白(TSC1、TSC2)調(diào)節(jié)mTOR，而mTOR在調(diào)控許多通路的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞內(nèi)mTOR以兩種復(fù)合物的形式存在，即mTORC1和mTORC2。mTORC1包含調(diào)控相關(guān)蛋白Raptor，mTORC2包含調(diào)節(jié)蛋白Rictor，但只有mTORC1對雷帕霉素敏感[21，22]。mTOR抑制劑可通過與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP-12結(jié)合抑制mTOR的生物學(xué)活性，進(jìn)而阻斷其下游通路，使腫瘤細(xì)胞分裂停滯。Milowsky等[23]采用依維莫司治療45例轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者，其中23例2個月時無進(jìn)展，中位無進(jìn)展生存時間為2.6個月，中位生存期為8.3個月；雖未達(dá)到其主要終點(diǎn)事件，但觀察到1例部分反應(yīng)、1例近完全反應(yīng)和12例次級轉(zhuǎn)歸，證實(shí)依維莫司對局部晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌具有抗腫瘤活性[23]。Gerullis等[24]在未觀察到總體存活獲益后，提前停止了西羅莫司的Ⅱ期臨床研究。盡管mTOR抑制劑在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域表現(xiàn)突出，但在臨床研究方面并未顯現(xiàn)出優(yōu)勢，仍需深入研究。

目前針對膀胱癌的靶向治療主要集中在尿路上皮癌，以PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)的抑制劑正在進(jìn)行或已完成Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，其中阿替珠單抗已被FDA批準(zhǔn)作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的二線治療方案。以VEGF、mTOR為靶點(diǎn)的靶向治療藥物正在進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ期臨床研究。