乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生病有效性和安全性的Meta分析

韓斐，裴曉華，桂裕亮

(1湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北十堰442000；2北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院；3武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心)

乳腺增生病是女性常見疾病，多發(fā)于中青年婦女，尤其是30歲以上婦女，且城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū)。隨著我國社會生活方式及生活水平的提高，乳腺增生病的發(fā)病率逐年上升，并趨向于低齡化。由于乳腺增生病發(fā)病率高、病程長，且具有惡變的潛質(zhì)，因此，對乳腺增生病的防治具有重大意義。目前，臨床治療乳腺增生病常用激素抑制劑藥物，而這類藥物的不良反應(yīng)較多，常引起月經(jīng)失調(diào)，且復(fù)發(fā)率較高。而我國中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)υ摬〉闹委熞延休^多經(jīng)驗，尤其是采用乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生，取得了較好的臨床效果，且有較多相關(guān)臨床試驗發(fā)表。因此，本研究全面檢索了相關(guān)隨機(jī)對照試驗(RCT)進(jìn)行全面評價，并進(jìn)行Meta分析，旨在為乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生病提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為經(jīng)臨床確診的乳腺增生病患者；②試驗組干預(yù)措施為乳癖散結(jié)膠囊或乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合其他藥物，對照組干預(yù)措施為其他藥物；③結(jié)局指標(biāo)為有效性(乳腺疼痛時間、疼痛評分、總有效率和治愈率)、安全性(不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率)；④研究類型為RCT，無論是否采用盲法。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：回顧性研究、無對照者、重復(fù)發(fā)表者及無可用數(shù)據(jù)者。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、Wanfang Data和VIP數(shù)據(jù)庫，查找關(guān)于乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生病的RCT，檢索時限均為建庫至2016年9月。并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)或之前發(fā)表的系統(tǒng)評價/Meta分析的參考文獻(xiàn)，以期獲得更多可納入的研究。中文檢索詞包括乳腺增生、乳腺增生病、乳腺增生癥、乳癖散結(jié)膠囊，英文檢索詞包括breast hyperplasia、cyclomastopathy、hyperplasia of mammary glands、Ru Pi San Jie Jiao Nang、random，文種及發(fā)表狀態(tài)不限。

1.3 資料提取及風(fēng)險偏倚評價 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，提取信息包括作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)；然后交叉核對提取的信息，若遇分歧則咨詢第3位研究者協(xié)商解決；最后，采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評價納入研究的風(fēng)險偏倚。

1.4 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)作為效應(yīng)量，并計算其95%可信區(qū)間(CI)。納入研究間異質(zhì)性采用Q值進(jìn)行檢驗：若P<0.1，說明納入研究間可能存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用固定效應(yīng)模型。同時采用I2值對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。統(tǒng)計分析的檢驗水準(zhǔn)除異質(zhì)性檢驗為0.1外，其余均為0.05。敏感性分析采用逐個排除納入研究的方法進(jìn)行，發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢共獲得433篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選，最終納入21個RCTT[1～21]，均為中文文獻(xiàn)，共計4 945例患者。

2.2 納入研究基本特征及風(fēng)險偏倚評價結(jié)果 納入研究基本特征：除9個[3～6,10,17,19～21]RCT實(shí)驗組干預(yù)措施為乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬外，其余RCT均單用乳癖散結(jié)膠囊，對照組干預(yù)措施均為單用他莫昔芬。4個[3,8,10,19]RCT結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率、癥狀復(fù)發(fā)率，11個[4,6,9,11～16,18,21]RCT結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、治愈率、不良反應(yīng)發(fā)生率，1個[5]RCT結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、治愈率、癥狀復(fù)發(fā)率，1個[20]RCT結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、治愈率、乳腺疼痛時間，3個[1,7,17]RCT結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、治愈率，1個[3,8,10,19]RCT結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。研究風(fēng)險偏倚評價結(jié)果：除3個[8,11,19]RCT分別采用單雙數(shù)、隨機(jī)數(shù)字表、就診單雙號外，其余隨機(jī)方法不清楚；分配隱藏情況及是否盲法均不清楚；結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，無選擇性報告研究結(jié)果，無其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 12個[1,2,7～9,11～16,18]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊與他莫昔芬治療乳腺增生病的總有效率，納入研究間有中至高度異質(zhì)性(P<0.001，I2=71%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組治療乳腺增生病的總有效率無顯著差異(RR=1.04，95%CI：1.00～1.09，P=0.07)。9個[3～6,10,17,19～21]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬與單用他莫昔芬治療乳腺增生病的總有效率，納入研究間也存在中至高度異質(zhì)性(P<0.001，I2=82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬組治療乳腺增生病的總有效率高于單用他莫昔芬組(RR=1.09，95%CI：1.03～1.16，P=0.004)。

2.3.2 治愈率 11個[1,7～9,11～16]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊與他莫昔芬治療乳腺增生病的總有效率，納入研究間有中至高度異質(zhì)性(P<0.001，I2=82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組治療乳腺增生病的治愈率無顯著差異(RR=1.18，95%CI：0.94～1.49，P=0.16)。9個[3～6,10,17,19,20,21]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬與單用他莫昔芬治療乳腺增生病的總有效率，納入研究間也存在中至高度異質(zhì)性(P=0.002，I2=68%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬組治療乳腺增生病的治愈率高于單用他莫昔芬組(RR=1.39，95%CI：1.13～1.71，P=0.002)。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 10個[8,9,11～16,18]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊與他莫昔芬治療乳腺增生病的不良反應(yīng)發(fā)生率，納入研究間有中度異質(zhì)性(P=0.03，I2=52%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊組治療乳腺增生病的不良反應(yīng)發(fā)生率低于他莫昔芬組(RR=0.33，95%CI：0.22～0.50，P<0.001)。6個[3,4,6,10,19,21]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬與單用他莫昔芬治療乳腺增生病的不良反應(yīng)發(fā)生率，納入研究間也存在中度異質(zhì)性(P=0.13，I2=42%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬組治療乳腺增生病的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用他莫昔芬組(RR=0.53，95%CI：0.39～0.73，P<0.001)。

2.3.4 復(fù)發(fā)率 1個[8]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊與他莫昔芬治療乳腺增生病的復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.94，95%CI：0.78～1.13，P=0.510)。4個[3,5,10,19]RCT比較了乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬與單用他莫昔芬治療乳腺增生病的復(fù)發(fā)率，納入研究間也存在中度異質(zhì)性(P=0.13，I2=42%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬組治療乳腺增生病的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用他莫昔芬組(RR=0.53，95%CI：0.39～0.73，P<0.001)。

2.3.5 乳腺疼痛時間 1個[20]RCT報告了乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬與單用他莫昔芬治療乳腺增生病的乳腺疼痛時間，結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬組治療前、后乳腺疼痛天數(shù)分別為(5.26±1.32)、(2.22±1.76)d，單用他莫昔芬組分別為(5.35±1.36)、(4.89±1.64)d，兩組治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬組治療后的乳腺疼痛天數(shù)低于單用他莫昔芬組(P均<0.05)。

2.3.6 敏感性 對各Meta分析結(jié)果按逐個排除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果無顯著變化，提示結(jié)果的穩(wěn)健性較好。

2.4 發(fā)表偏倚 對納入研究最多的總有效率結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，漏斗圖結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊與他莫昔芬、乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬與單用他莫昔芬的漏斗圖均不對稱，提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚。

3 討論

本Meta分析全面檢索了國內(nèi)外關(guān)于乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生病的相關(guān)臨床試驗，共納入21項RCT，共計4 945例患者。Meta分析結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊組的療效和復(fù)發(fā)率不優(yōu)于他莫昔芬組，但乳癖散結(jié)膠囊組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于他莫昔芬組；乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬組的療效、安全性和乳腺疼痛天數(shù)均顯著優(yōu)于單用他莫昔芬組。

乳腺增生病是乳腺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)的慢性增生性病變，為非炎性和非腫瘤性，嚴(yán)重影響女性的身體健康和生活質(zhì)量。臨床癥狀主要為周期性或非周期性乳房疼痛，一般在經(jīng)期較為明顯。西醫(yī)的觀點(diǎn)認(rèn)為，乳腺增生是由于內(nèi)分泌功能失調(diào)，導(dǎo)致雌激素和孕激素增多引起；因而多采用激素抑制劑藥物進(jìn)行治療(如他莫昔芬等)，而這類藥物常引起月經(jīng)紊亂，且停藥后易復(fù)發(fā)，長期服用可能會引起子宮內(nèi)膜癌[2]。因此，不適合作為臨床長期用藥的方案，越來越多的學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

乳癖散結(jié)膠囊是純中藥制劑，由夏枯草、川芎、僵蠶、鱉甲、赤芍、玫瑰花、柴胡、莪術(shù)、當(dāng)歸、牡蠣、延胡索等組成，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛、清熱解毒的功效，且不良反應(yīng)較少、安全性高；此外，本藥還可輔助調(diào)節(jié)肝功能，進(jìn)一步加強(qiáng)滅活雌性激素的作用[2]。這一原理與本Meta分析的結(jié)果較為吻合。此外，盧永強(qiáng)等[22]采用乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合宣傳教育治療乳腺增生病取得較好的臨床效果。這提示臨床除常規(guī)用藥治療乳腺增生病外，還應(yīng)聯(lián)合其他非藥物治療方式，以提高療效。

趙芳等[23]于2011年評價了乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生的效果，共納入7項研究，結(jié)果表明用單一藥物治療乳腺增生，乳癖散結(jié)膠囊的效果優(yōu)于其他藥物。該文納入研究的對照組并未描述，僅描述為單一其他藥物。此外，該Meta分析僅采用總有效率作為結(jié)局指標(biāo)。因此，該Meta分析的評價結(jié)果并不全面。我們的Meta分析納入研究數(shù)量為21個，樣本量大大增加，統(tǒng)計學(xué)效能也相對提高，且不僅評價了單用乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生病的療效和安全性，還評價了乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺增生病的療效和安全性，結(jié)局指標(biāo)也更為全面。

本研究仍具有一定的局限性。首先，由于納入研究中僅有1篇采用了正確的隨機(jī)方法，還有2篇研究采用了錯誤的隨機(jī)方法(假隨機(jī))，此外分配隱藏和盲法均未報告，各納入研究采用的療效評價標(biāo)準(zhǔn)也不盡一致。因此，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較差，風(fēng)險偏倚較高，可能會影響本研究結(jié)論的可信度。其次，納入研究間的異質(zhì)性較為明顯，該異質(zhì)性可能來源于不同的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，可能會影響研究結(jié)論的精確度和可信度。此外，僅有1篇報告了乳腺疼痛時間，納入研究均未報告疼痛評分，大多數(shù)報告的是療效標(biāo)準(zhǔn)，而不同研究采用的療效標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。因此，建議后續(xù)臨床研究采用Fan等[24]推薦使用的更為客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)，如乳腺疼痛時間、疼痛評分等，可使臨床醫(yī)師更加明確該藥物對乳腺增生病的哪些癥狀更有效。最后，本研究比較了乳癖散結(jié)膠囊與他莫昔芬、乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬與單用他莫昔芬。結(jié)果顯示，乳癖散結(jié)膠囊的療效與他莫昔芬相當(dāng)，乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬的療效優(yōu)于單用他莫昔芬，那么單用乳癖散結(jié)膠囊與乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺增生病的療效如何？單用乳癖散結(jié)膠囊是否與乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬療效相當(dāng)？因此，未來臨床研究者應(yīng)該關(guān)注單用乳癖散結(jié)膠囊與乳癖散結(jié)膠囊聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺增生病的效果，從而得出更為全面的評價，更好地指導(dǎo)臨床用藥。