美羅培南與亞胺培南/西司他丁治療重癥肺部感染的Meta分析

張翔云，趙旭，代大順，韓競，焦偉杰

(河南省中醫(yī)院，鄭州 450000)

重癥肺部感染是近些年提出來的一個概念，強調(diào)疾病的嚴(yán)重程度及治療的緊迫性，是一種進展性肺部感染性疾病，可由局部感染快速演變?yōu)槿硇愿腥尽?yán)重膿毒癥、感染性休克、多器官功能障礙綜合征等，病死率極高[1～3]。目前，重癥肺部感染的治療包括抗感染、維持生命體征、免疫調(diào)節(jié)等，其中抗感染治療是重中之重。經(jīng)驗性地應(yīng)用超廣譜抗G-菌、G+菌藥物，甚至廣譜抗真菌藥物，以求覆蓋所有可能的病原體，待臨床改善、病原學(xué)明確后再改用窄譜抗菌藥物的“降階梯”治療是目前最常用的治療措施[4]。碳青霉烯類抗生素(包括亞胺培南、美羅培南、厄他培南等)是一種類似于頭孢菌素類、青霉素類的新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生殺菌作用，具有廣譜、強效、對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的抗菌活性特點，是治療危重肺部感染的常用抗菌藥物之一[5～7]。美羅培南和亞胺培南/西司他丁是臨床上最常用的碳青霉烯類抗生素，兩藥在體外抗菌活性、耐藥機制以及藥物不良反應(yīng)等方面存在一定的差別[8,9]，在抗感染療效方面療效相當(dāng)[10～12]，但也有研究[13]認(rèn)為，美羅培南更具優(yōu)勢。而在臨床上，治療重癥肺部感染時，醫(yī)師對兩藥的選擇基本靠積累的臨床經(jīng)驗，且指南中也無明確推薦意見。因此，本Meta分析旨在系統(tǒng)評價美羅培南與亞胺培南/西司他丁治療重癥肺部感染的療效及安全性，以期對臨床提出合理的用藥建議。

1　資料與方法

1.1檢索策略以“美羅培南、亞胺培南、亞胺培南/西司他丁、重癥感染、肺部感染、呼吸系統(tǒng)感染、感染”等為中文檢索詞，“meropenem，imipenem cilastatin，severe infections，pulmonary infections，respiratory infections，infections”等為英文檢索詞，采用題目、摘要、關(guān)鍵詞和全文結(jié)合的方法，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Springer Link、Clinicaltrials.gov等數(shù)據(jù)庫；檢索時間：建庫～2017年7月；檢索語言：中文和英文。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計。隨機對照試驗(RCT)。②研究對象。根據(jù)重癥肺部感染相關(guān)指南及防治方案明確診斷為重癥肺部細(xì)菌感染患者，包括重癥社區(qū)獲得性肺炎、重癥醫(yī)院獲得性肺炎、重癥下呼吸道感染。年齡、性別、種族、教育程度等無限制。③干預(yù)措施。試驗組抗感染用美羅培南；對照組為亞胺培南/西司他??；劑量、療程不限。④結(jié)局指標(biāo)。臨床有效率=(治愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。其中，治愈指癥狀、體征、實驗室檢查及病原學(xué)檢查4項均恢復(fù)正常；顯效指病情明顯好轉(zhuǎn)，但仍有1項指標(biāo)未恢復(fù)正常；進步指病情有改善，但未達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效指用藥72 h后病情無明顯進步或有所加重。細(xì)菌清除率=細(xì)菌清除率例數(shù)/細(xì)菌檢出總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。排除標(biāo)準(zhǔn)：輕中度肺部感染，或感染程度不明的研究；重復(fù)研究報告；無結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)錯誤及不完整的研究；體外抗菌研究、動物實驗、藥動學(xué)研究、藥理學(xué)研究、綜述、成本-效果分析等；回顧性分析等非隨機對照試驗。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取由2名評價者獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，進一步閱讀全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并提取資料及交叉核對納入文獻(xiàn)。如有分歧，由第3位研究者介入討論解決。制定數(shù)據(jù)提取表，進行數(shù)據(jù)提取。提取資料包括:①試驗的基本情況，包括第一作者、發(fā)表年份、年齡、樣本量、干預(yù)措施、療程、診斷等；②結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)；③納入研究質(zhì)量信息，包括隨機方法、分配隱藏、盲法、偏倚等。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評價參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0[14]中的偏倚風(fēng)險評估工具來評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，主要包括隨機方法、分配隱藏、盲法、偏倚等方面。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用Review Manager5.3和Stata12.0軟件進行Meta分析。以相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)為合并效應(yīng)量指標(biāo)。對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若不存在或者異質(zhì)性較小(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型計算合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性較大(P≤0.10，I2>50%)，首先以敏感性分析方法，依次剔除1篇研究，將剩余的其他研究重新進行Meta分析，探尋對合并效應(yīng)量影響較大的研究。若敏感性分析后，總合并效應(yīng)量的結(jié)果穩(wěn)定，則進行亞組分析。如果經(jīng)過處理后異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析[15]。發(fā)表偏倚檢驗采用漏斗圖及Egger′s檢驗，漏斗圖不對稱或Egger′s檢驗P<0.05被認(rèn)為有發(fā)表偏倚[16]。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果初檢相關(guān)文獻(xiàn)411篇，除去重復(fù)的181篇，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要230篇，排除動物實驗、病例報道、綜述等文獻(xiàn)136篇，初篩納入文獻(xiàn)94篇，進一步閱讀全文，排除非隨機對照試驗的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)明顯錯誤、無結(jié)局指標(biāo)的研究、無法獲得有效數(shù)據(jù)的研究文獻(xiàn)82篇，最終納入全文12篇[17～28]，包括10篇中文文獻(xiàn)和2篇英文文獻(xiàn)，共1 260例患者，試驗組615例、對照組645例。所有納入研究的患者皆為重癥肺部感染者，其中3篇[19,21,22]關(guān)于老年重癥肺部感染，2篇[23,25]關(guān)于白血病合并重癥感染，1篇[26]關(guān)于艾滋病合并重癥肺炎，1篇[28]關(guān)于新生兒重癥肺部感染。3篇文獻(xiàn)隨機方法低風(fēng)險，分別為抽簽[22]、隨機數(shù)字表[24,27]；1篇文獻(xiàn)按照入院順序進行隨機，存在高風(fēng)險[20]。3篇文獻(xiàn)屬于開放性研究，屬于盲法高風(fēng)險[17～19]；另外，納入研究在不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報道和其他偏倚方面均屬于低風(fēng)險。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1臨床有效率共納入12篇[17～28]比較兩組臨床有效率的研究，共1 254例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無異質(zhì)性(P=0.09，I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示：RR=1.10，95%CI：1.04～1.16，Z=3.47，P<0.01。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.597，納入研究間無發(fā)表偏倚。

2.2.2臨床治愈率共納入10篇[19～28]比較兩組臨床治愈率的研究，共1 040例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示：RR=1.21，95%CI：1.09～1.35，Z=3.54，P<0.01。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.306，納入研究間無發(fā)表偏倚。

2.2.3細(xì)菌清除率共納入9篇[17～21,23,25,26,28]比較兩組細(xì)菌清除率的研究，共805例。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示：RR=1.12，95%CI：1.04～1.22，Z=2.96，P<0.01。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.245，納入研究間無發(fā)表偏倚。

2.2.4不良反應(yīng)發(fā)生率共納入11篇[17,19～28]比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的研究，共1 143例。納入研究中報道的不良反應(yīng)主要集中在皮疹、頭痛、惡心嘔吐、腹瀉、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無異質(zhì)性(P=0.77，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析結(jié)果顯示：RR=0.61，95%CI：0.39～0.94，Z=2.25，P=0.02。納入研究的漏斗圖左右對稱且Egger′s檢驗P=0.825，納入研究間無發(fā)表偏倚。

2.2.5敏感性分析結(jié)果依次剔除1篇研究，將剩余的其他研究重新進行Meta分析，各項結(jié)局的效應(yīng)值均穩(wěn)定，包括剔除1篇[28]涉及新生兒患者的研究。剔除2篇[18,19]重癥下呼吸道感染研究后的Meta分析結(jié)果也與剔除前近似一致。剔除2篇[23,25]白血病合并重癥肺部感染的研究，或剔除2篇[23,25]白血病及1篇[26]艾滋病合并重癥肺部感染的研究后，Meta分析結(jié)果表明，兩組在臨床有效率、臨床治愈率、細(xì)菌清除率上均有與剔除前近似一致的結(jié)果，但在不良事件發(fā)生率上與剔除前結(jié)果不一致。見表1。

3　討論

肺部感染病原體的變遷、復(fù)雜的病原體產(chǎn)生以及細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，給臨床抗菌藥物的選擇帶來極大的挑戰(zhàn)。對于重癥肺部感染來說，主張在留取病原學(xué)標(biāo)本后立即給予廣譜抗菌藥物經(jīng)驗治療[29]。碳青霉烯類抗生素是一類抗菌譜最廣、抗菌活性最強的新型β-內(nèi)酰胺類抗生素，在重癥肺部感染經(jīng)驗性用藥中有極其重要的地位[30,31]。其中，美羅培南與亞胺培南/西司他丁是目前碳青霉烯類在重癥感染經(jīng)驗治療中臨床評價較高的兩個品種。亞胺培南是于1985年上市的第一個碳青霉烯類品種，在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶1(DHP-1)所破壞，所以亞胺培南與DHP-1抑制劑(西司他丁)組成復(fù)方制劑用于臨床，大大增強了其抗菌作用[32]。美羅培南是一個以單藥形式存在的碳青霉烯類抗菌藥，與亞胺培南不同的是在其C-1 β位有一甲基，此結(jié)構(gòu)可以增加對DHP-1的穩(wěn)定性，因此不需聯(lián)用DHP-1抑制劑，而且降低了腎毒性與中樞神經(jīng)毒性，同時在C-2位有二甲基胺酰基吡咯烷硫鍵，可增加對革蘭陰性菌的抗菌活性，因而成為第二代碳青霉烯類的代表[33,34]。

目前，國內(nèi)外對美羅培南及亞胺培南/西司他丁在各類感染治療中的療效及安全性進行了多項臨床試驗、系統(tǒng)評價及Meta分析，包括重癥感染、腹腔感染、呼吸系統(tǒng)等。然而，不管是嚴(yán)格控制基線特征的臨床試驗，還是嚴(yán)格設(shè)定納入排除標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)評價和Meta分析，各個研究所得的結(jié)果仍然存在不一致的情況。研究[35,36]發(fā)現(xiàn)，美羅培南在重癥感染治療中的臨床有效率略優(yōu)于亞胺培南/西司他丁，但患者感染疾病復(fù)雜，糅合了下呼吸道感染、腹腔感染、泌尿道感染、皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染等，研究結(jié)果可能受人群、感染部位、嚴(yán)重程度差異的影響。朱玲等[12]和江建生等[10]認(rèn)為，美羅培南在腹腔感染、呼吸系統(tǒng)感染治療中的臨床有效率和安全性與亞胺培南/西司他丁相當(dāng)，研究雖然限定了感染的部位，但是并沒有關(guān)注感染的嚴(yán)重程度。另外，肖紅麗等[13]認(rèn)為在治療中、重度肺部感染的臨床有效率和總不良反應(yīng)發(fā)生率上，美羅培南與亞胺培南/西司他丁無差異，該研究雖然關(guān)注了疾病的嚴(yán)重程度，但是并沒有限制于重癥患者。因此，本Meta分析著重關(guān)注重癥肺部感染患者，通過檢索現(xiàn)有的RCT文獻(xiàn)，設(shè)定納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最后共納入12篇關(guān)于比較美羅培南與亞胺培南/西司他丁在治療重癥肺部感染的療效與安全性的文獻(xiàn)，通過提取數(shù)據(jù)，進行定量合并分析，結(jié)果表明：在治療重癥肺部感染方面，美羅培南比亞胺培南/西司他丁的臨床有效率高10%，治愈率高21%，細(xì)菌清除率高12%，且不良事件發(fā)生率低39%。此外，本Meta分析對研究結(jié)果進行了詳細(xì)的敏感性分析，分別剔除1篇涉及新生兒患者的研究、剔除2篇重癥下呼吸道感染的研究、剔除2篇白血病合并重癥肺部感染的研究、剔除2篇白血病及1篇艾滋病合并重癥肺部感染的研究后，分別再次將剩余研究合并分析，結(jié)果提示臨床有效率、臨床治愈率、細(xì)菌清除率結(jié)果穩(wěn)定。但當(dāng)患者為白血病或艾滋病合并重癥肺部感染時，美羅培南與亞胺培南/西司他丁的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，美羅培南沒有顯示出格外的優(yōu)勢。但總的來說，美羅培南比亞胺培南/西司他丁更具有選擇性，包括兒童、白血病、艾滋病合并重癥感染及重癥下呼吸道感染。

本Meta分析雖然檢索了9個常用的中英文數(shù)據(jù)庫，設(shè)定了嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，并對納入研究進行了質(zhì)量評價，且各個結(jié)局指標(biāo)均無異質(zhì)性及發(fā)表偏倚，但依然存在幾點缺陷：大多數(shù)納入的研究樣本量不大(n=66～189)，可能會影響檢驗效能；納入的中文文獻(xiàn)的質(zhì)量較低，英文文獻(xiàn)皆為開放性研究，所有文獻(xiàn)都未提及分配隱藏；未能對藥物劑量、患者人群進行詳細(xì)的分層分析，有待收集更多的臨床試驗數(shù)據(jù)，進行更加全面的分析。

綜上所述，相比亞胺培南/西司他丁，美羅培南在治療重癥肺部感染方面具有更高的選擇性。然而，鑒于Meta分析本身存在的局限性，還有待于開展更嚴(yán)格的多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗，以獲得更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床證據(jù)。