中藥注射劑臨床應用存在問題及說明書的相關(guān)思考與建議＊

陳詩琪，鄭 蕊，李幼平，商洪才＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 北京 100700；2.四川大學華西醫(yī)院中國Cochrane中心/中國循證醫(yī)學中心 成都 610041）

中藥注射劑是指中藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]，作為中藥現(xiàn)代化產(chǎn)物，在抗感染、抗腫瘤、心腦血管病治療和搶救危急重癥等方面有獨特作用，且起效快、療效確切[2]，已逐漸成為臨床應用廣泛的中成藥劑型之一。

注射劑型使用不便，需要專業(yè)技術(shù)人員操作，故都屬于處方藥[3]。臨床使用處方藥品需要醫(yī)師遵從藥品說明書執(zhí)行，藥品說明書的嚴格制定不僅起到宣傳、告知醫(yī)師和消費者的義務作用，對于企業(yè)本身而言，也具備一定的法律效力，可作為抗辯事由中的特定事由，最大程度上免除藥品生產(chǎn)企業(yè)的責任[4]。

因此，中藥注射劑藥品說明書的嚴格制定具有十分重要的意義。原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在2006年印發(fā)了關(guān)于《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導原則的通知》，其中《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》中規(guī)定中藥制劑說明書（包括中藥注射劑）應包括藥品名稱、成分、功能主治、用法用量、禁忌、注意事項、警示語、藥物相互作用、藥理毒理、貯藏等26項基本內(nèi)容[5]，通知在原有標準的基礎(chǔ)上進行了補充和更新，并鼓勵相關(guān)企業(yè)及時對藥品說明書進行完善。

本文旨在通過梳理中藥注射劑臨床應用存在的關(guān)鍵問題，對相關(guān)政策進行思考和解讀，為制定嚴格、規(guī)范、基于證據(jù)的中藥注射劑說明書提供建議。

1 中藥注射劑臨床應用存在的關(guān)鍵問題

1.1 成分復雜、輔料熱原不清

中藥注射劑分為單體提取物注射劑與復方提取物注射劑，單體提取物注射劑如注射用血塞通、喜炎平注射液，是以單體（三七總皂苷、穿心蓮內(nèi)酯總酯磺化物）為主要成分，成分較為單一；而復方提取物注射劑如生脈注射劑、丹紅注射劑，是以復方藥物為主要載體提純而得的注射劑，成分較為復雜，產(chǎn)品需要特別注意質(zhì)量可控、均一穩(wěn)定。

除外本身的有效成分，臨床使用的中藥注射劑還存在輔料不清與熱原不穩(wěn)定的情況。輔料的加入可以提高藥物的安全性、有效性和穩(wěn)定性，起到增溶、助溶、乳化、抗氧化等作用[6]，然而，部分輔料本身易引起不良反應，又缺乏與藥物相互作用的研究，如多種中藥注射劑中含有聚山梨酯80作為輔料，但說明書中并未注明用量，而其過敏反應發(fā)生率較高，故臨床上易引發(fā)安全問題[7]。熱原是細菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，具有耐熱、不揮發(fā)、體積小等特點，進入人體后，可致發(fā)熱、寒戰(zhàn)，嚴重可威脅生命[8]，企業(yè)生產(chǎn)過程中需嚴格防止熱原污染、并有效去除熱原。

1.2 功能廣泛、主治不清

中藥注射劑的功能以中醫(yī)藥術(shù)語表達，如清開靈注射液功能為清熱解毒，鎮(zhèn)靜安神；注射用血塞通功能為活血祛瘀，通脈活絡。臨床應用時需結(jié)合主治明確適應癥，否則涉及面廣泛，極易導致濫用。主治病證描述包含4種類型：①中醫(yī)病證；②西醫(yī)疾病；③中醫(yī)病證與西醫(yī)疾病相結(jié)合；④中醫(yī)病證與西醫(yī)疾病各自分開描述。臨床使用中藥注射劑不分中醫(yī)、西醫(yī)，單純的中醫(yī)病證或西醫(yī)疾病顯然不夠全面。因此，符合臨床需求的主治內(nèi)容需要建立在規(guī)范的臨床研究證據(jù)之上，作用有效的中醫(yī)病證與西醫(yī)疾病均可涵蓋，以便循證合理的使用中藥注射劑。

1.3 用法用量含糊、涉及人群未分類

用法用量即在臨床使用中確定給藥途徑、溶媒使用、給藥速度、療程、用藥頻次、用藥劑量、用藥間隔等。臨床給藥方式多種多樣，包含靜脈注射、肌肉注射、穴位注射、霧化吸入、灌腸、靜推等，部分給藥方式未出現(xiàn)在藥品說明書中，仍需要嚴格的循證醫(yī)學證據(jù)證實其安全性與有效性，臨床醫(yī)師通過合理地選擇給藥途徑，可以有效地控制用藥風險[9]。溶媒的合理使用也十分重要，不符合規(guī)定的溶媒易產(chǎn)生大分子微粒，改變藥物的穩(wěn)定性，增加臨床使用的隱患[10]。除此之外，滴速過快、療程過長、用藥劑量過多等不合理的用法用量都極易導致不良事件的發(fā)生，臨床醫(yī)師應該謹慎使用中藥注射劑，仔細閱讀藥品說明書，并嚴格按照說明書用法用量標準執(zhí)行。

涉及人群包括兒童、成人、老人等，不同人群的用法用量應區(qū)別對待，而臨床使用經(jīng)常忽視了這一點。研究顯示[11,12]，中藥注射劑不良反應的發(fā)生人群多常見于老人和兒童，老人在臨床使用過程中多伴有其他基礎(chǔ)疾病，器官功能減退，代謝能力差，對藥物的耐受降低；而兒童處在身體生長發(fā)育初期，體內(nèi)許多臟器發(fā)育還不完善，對藥物劑量的個體差異大，對藥物的耐受性和敏感性不同于青壯年，易發(fā)生藥物蓄積而引起不良反應。特殊人群用藥應不同于正常成人的用法用量，臨床使用需要區(qū)分開來，謹慎使用。

1.4 禁忌無嚴格限定

中藥注射劑臨床應用時禁忌人群常常不明確，部分未嚴格限定。臨床使用過程中，孕婦及哺乳期婦女、兒童、老人、對該藥物過敏人群是需要關(guān)注的重點人群。孕婦及哺乳期婦女、兒童、老人的器官功能、藥物代謝能力與正常青壯年不同，對藥物的耐受性不同，若無規(guī)范的臨床試驗證據(jù)確證有效，一般不予使用；若存在嚴重不良反應發(fā)生的隱患，應明令禁止使用。另外，在中藥注射劑的不良反應中，也不乏看到因過敏反應導致的安全性問題，用藥前應仔細詢問過敏史或經(jīng)皮試[1]對其安全風險進行評估，對相關(guān)禁忌人群提出明確的限制，以減少不良反應的發(fā)生。

1.5 臨床使用過程不規(guī)范

護士在操作過程中，可能出現(xiàn)不規(guī)范操作的問題。臨床使用需要控制好不同藥物輸注的間隔時間，及時沖洗輸液管，避免用同一個注射器吸注不同藥物，防止因使用過程不規(guī)范導致藥物相互作用，產(chǎn)生不良反應[13]。藥品需按說明書要求貯藏，一般需要密封、避光，放置陰涼處（不超過20℃）保存。溫度過高藥品易揮發(fā)、氧化、水解；濕度過高容易導致藥品受潮、變質(zhì)，濕度過低則容易風化；日光中所含有的紫外線易加速藥品的氧化分解[14]。臨床即配即用，切勿放置時間過長，以免不溶性微粒的析出。若輸液前發(fā)現(xiàn)瓶身裂紋、漏氣、藥液渾濁、沉淀、絮狀物、變色，稀釋后或輸液過程中出現(xiàn)渾濁、沉淀，一律不能繼續(xù)使用[15]。

1.6 藥物相互作用、Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗、藥理毒理不清

臨床上，中藥注射劑之間及與其他中西藥物聯(lián)用十分常見[13]。藥物聯(lián)合使用存在一定的風險，藥效是否疊加需要通過藥物相互作用研究結(jié)果加以證實，另外，成分復雜的中藥注射劑在與某些藥物聯(lián)用時，也可能因pH改變或氧化、縮合、水解等反應析出細微膠體顆粒，極易引起機體的排斥而產(chǎn)生不良反應[16]。

中藥注射劑作為靜脈用藥，需要格外重視它的藥物相互作用、Ⅰ-Ⅳ期臨床試驗及藥理毒理，以供臨床使用參考。從一項涉及中成藥藥品說明書的研究[17]來看，藥理毒理信息完整的標示率為16.6%，相關(guān)臨床試驗結(jié)果標識為3%，而藥物相互作用僅為0.68%，提示中藥注射劑相關(guān)研究的缺無，在臨床應用中缺乏此類與有效性及安全性有關(guān)的證據(jù)標識，不利于臨床醫(yī)師的使用。

2 中藥注射劑說明書修訂的思考與建議

2.1 相關(guān)政策逐步推進

2006年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布了283號文件，制定了《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》、《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》，以及《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》(以下簡稱《撰寫指導原則》)[5]。2007年，國家局組織制定并印發(fā)了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》[18]，以《撰寫指導原則》為基礎(chǔ)，總結(jié)強化了中藥注射劑說明書和包裝標簽的撰寫要求，鼓勵藥品企業(yè)及時遞交修改說明書申請。2010年，國家局發(fā)布了395號文件，制定了《關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術(shù)指導原則的通知》（以下簡稱《技術(shù)指導原則》）[19]，從生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、非臨床研究、臨床研究、風險控制能力評價、風險效益評價、風險管理計劃等7個方面加以指導，指出應加強相關(guān)的臨床/非臨床研究為說明書的撰寫提供參考，并對藥品說明書涉及的安全性信息進行評價。2011年，國家局發(fā)出通知，要求做好中藥注射劑再評價工作，全面開展中藥注射劑標準提高工作，分批對中藥注射劑開展評價性抽驗，加強對中藥注射劑品種的不良反應監(jiān)測，并對重點品種組織開展綜合評價，同時要求各省市藥監(jiān)部門和生產(chǎn)企業(yè)全力配合，將安全風險評估作為日常監(jiān)管工作長期開展[20]。2018年3月，國家局發(fā)布了《2017年度藥品審評報告》[21]，報告中指出將研究啟動中藥注射劑再評價工作，制定再評價技術(shù)指導原則作為2018年的重點工作安排。中藥注射劑再評價相關(guān)政策逐年推進，已成為藥監(jiān)部門重點安排的工作之一。

2.2 抓住臨床關(guān)鍵問題，嚴格制定藥品說明書

《撰寫指導原則》[5]中以上臨床關(guān)鍵問題皆有所體現(xiàn)，本文重點從警示語、成分、功能主治、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、臨床試驗、藥理毒理、藥代動力學、貯藏等項目的內(nèi)容加以解讀。

【警示語】是寫在說明書前面的警示內(nèi)容，黑體醒目標識，其內(nèi)容一般為不良反應、禁忌、注意事項中涵蓋的重要內(nèi)容，也包括當發(fā)生嚴重不良反應時應采取的措施，以便及時向醫(yī)師告知潛在的風險與應對策略?！境煞帧恐谐Ｗo品種外，應列出所用的全部有效成分及全部輔料名稱，將復雜的成分透明化?！竟δ苤髦巍堪δ芎椭髦危δ芤髴鶕?jù)藥品的處方組成、中醫(yī)藥理論和臨床試驗結(jié)果用中醫(yī)藥術(shù)語規(guī)范表述；主治要求應來源于規(guī)范的臨床試驗結(jié)果，可涉及中醫(yī)病名、西醫(yī)病名、中醫(yī)證候、中西醫(yī)臨床癥狀和體征等多元化的表達形式。【用法用量】全面強調(diào)了臨床操作中針對不同人群、不同給藥方式的用法用量以及溶媒、滴速、放置時間等基本內(nèi)容撰寫?！静涣挤磻繎谝?guī)范的臨床研究結(jié)果，按不同系統(tǒng)分類，從頻率由高到低或嚴重程度由重到輕實事求是全部列出?！窘伞恐袊乐剡^敏人群，不同年齡、生理、疾病狀態(tài)、體質(zhì)等特殊階段的人群，以及其他存在明顯危害的禁忌內(nèi)容，都要在說明書中有所體現(xiàn)。【注意事項】是使用藥品時應該注意的問題，包括需要慎用的情況（如肝腎功能、中醫(yī)特殊證候和體質(zhì)的問題等），影響藥品療效的因素（如飲食、煙酒、其他藥物聯(lián)用等對用藥的影響），用藥過程中需觀察的情況(如過敏反應，定期檢查血象、肝腎功能、有效預防不良事件發(fā)生的操作方法等)。特殊人群用藥包括【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【兒童用藥】、【老年用藥】，需根據(jù)相關(guān)臨床試驗、臨床監(jiān)測以及動物實驗結(jié)果，在特殊人群用法用量、功能主治、注意事項等方面進行補充完善?！舅幬锵嗷プ饔谩?、【臨床試驗】、【藥理毒理】、【藥代動力學】等項內(nèi)容，部分中藥注射劑未完成上市前嚴格的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗和相關(guān)動物實驗，無資料可以補充的情況，需要積極進行上市后的研究，可暫時不列此項?！举A藏】對特殊條件的制劑需要詳細說明，包括溫度、濕度、光照等。

這些指導原則與臨床中常見的用藥問題息息相關(guān)，企業(yè)需要抓住臨床關(guān)鍵問題，認真研讀相關(guān)政策內(nèi)容。說明書修改不僅僅是為了藥監(jiān)部門的審批，更重要的是，通過嚴格制定藥品說明書，適應臨床醫(yī)師及患者的需求，減少不良事件的發(fā)生，從而更有利于中藥注射劑行業(yè)的發(fā)展。

2.3 制定風險最小化行動計劃，及時規(guī)范藥品說明書

《技術(shù)指導原則》[19]中要求，企業(yè)需要對藥品進行風險效益評價，制定風險最小化行動計劃。臨床安全性評價重點之一即對藥品說明書涉及安全性信息的評價：包括對用法用量、不良反應、禁忌及注意事項、藥物相互作用和特殊人群安全性信息的評價，主要評價臨床使用和安全性研究發(fā)現(xiàn)的問題是否體現(xiàn)在藥品說明書中，藥品說明書涉及安全性信息是否有數(shù)據(jù)支持和數(shù)據(jù)的支持強度。另外，非臨床安全性以及臨床有效性評價也有涉及到藥品說明書的評價內(nèi)容。因此，中藥注射劑說明書的規(guī)范制定尤為重要。由于臨床試驗不可能完全暴露與藥品臨床應用相關(guān)的所有安全性和有效性信息，使得藥品說明書具有不完善的特征，應將藥品說明書的完善、修訂以及維護成為經(jīng)常性的工作。

制定風險最小化行動計劃是企業(yè)在必要性評估的基礎(chǔ)上，針對藥品的突出安全性問題而制定的、以實現(xiàn)藥品風險最小化為目的的工作計劃[19]。這一計劃的實施有賴于依據(jù)性文件（藥品說明書）的規(guī)范修訂，根據(jù)風險最小化需求，及時增加藥品不良反應警示內(nèi)容，增改注意事項、禁忌項內(nèi)容，以便為臨床安全用藥提供指導，有效降低突出安全性問題的風險。

2.4 完善證據(jù)鏈，科學使用藥品說明書

證據(jù)體現(xiàn)在中藥注射劑說明書制定的方方面面，說明書中不應存在較多處“尚不明確”的項目內(nèi)容，應以循證視角，逐步完成證據(jù)鏈的搭建。上市后中藥注射劑再評價是一項十分重要的任務，上市前許多證據(jù)不充分，應在上市后進行補充。臨床研究中，除了大規(guī)模、多中心的隨機對照研究之外，還應重視①上市后前瞻性大樣本集中監(jiān)測、國家不良反應監(jiān)測中心提供的安全性證據(jù)支持；②個案報告、病例系列、隊列研究以及病例對照研究中提供的安全性及有效性證據(jù)支持；③系統(tǒng)評價研究提供的更高級別的有效性及安全性證據(jù)支持；④指南和專家共識中相關(guān)中藥注射劑的推薦意見等。非臨床研究中，藥物相互作用、藥理毒理、藥代動力學等研究也是完善藥品說明書的證據(jù)來源，面對困難的研究領(lǐng)域如免疫毒性的檢測，在可行性基礎(chǔ)上，鼓勵采用新技術(shù)、新方法進行探索性研究。

企業(yè)應將新的、對臨床有指導意義的研究結(jié)果及時寫入說明書中，并廣泛向醫(yī)生、護士、藥師、患者宣傳加入新證據(jù)的藥品說明書，從而科學地指導臨床使用中藥注射劑。

3 總結(jié)

中藥注射劑說明書在臨床的使用過程中存在一些關(guān)鍵問題，相關(guān)政策的制定正是立足于這些關(guān)鍵問題之上制定的。企業(yè)應認識到說明書修訂的重要價值，查漏補缺，日臻完善，在做有利于說明書修訂工作的同時，也在為培育中藥注射劑大品種奠定基礎(chǔ)。通過完善產(chǎn)品說明書，提高市場競爭力，突出產(chǎn)品的市場價值，形成良性循環(huán)，使其在同類產(chǎn)品中脫穎而出[22]。