冠狀動脈慢性完全閉塞病變介入治療進(jìn)展

張斌 吳開澤

廣東省心血管病研究所心內(nèi)科，廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院（廣州 515000）

冠狀動脈慢性完全閉塞病變（coronary chronic total occlusion，CTO）是指冠狀動脈閉塞時間≥3個月，遠(yuǎn)端無前向造影劑通過（TIMI 0級）的病變。CTO是冠心病患者常見病變類型之一，有研究顯示行冠狀動脈造影檢查的患者中約1/3存在CTO病變［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是CTO患者的主要治療方法之一。目前CTO-PCI臨床研究進(jìn)展快，新技術(shù)不斷推出，本文將簡要介紹CTO-PCI最新研究動態(tài)［2］。

1 CTO-PCI的發(fā)展歷史與應(yīng)用現(xiàn)狀

自1977年心臟介入手術(shù)之父GUENTZIG在瑞士完成世界上第一臺經(jīng)皮冠狀動脈球囊擴(kuò)張術(shù)（PTCA）以 來［2］，1985年 KEREIAKES 醫(yī)師［3］首先報道了采用正向?qū)Ыz技術(shù)開通CTO病變，當(dāng)時即刻成功率僅53%。由于CTO開通技術(shù)難度大，對介入醫(yī)師要求高，CTO病變介入治療僅占所有擇期PCI的3.8%。因此，CTO病變已成為PCI的最后堡壘。在過去的十余年間，介入醫(yī)師們對CTO-PCI的興趣逐漸上升，隨著新型專門介入器械的臨床應(yīng)用，CTO介入治療的技術(shù)不斷進(jìn)步，觀念也不斷更新，其手術(shù)成功率逐漸提高，已不再像過去認(rèn)為手術(shù)花費時間多、射線劑量大、手術(shù)成功率低、并發(fā)癥發(fā)生率高等。本中心較早開展CTO-PCI治療尤其是逆向PCI治療技術(shù)，不斷積累經(jīng)驗，目前總手術(shù)成功率在90%以上，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低［4-13］。尤其是在PCI過程中通過使用低透視幀率（7.5幀/s）可減少X射線輻射，使得患者和術(shù)者所受的輻射劑量降低。

2 關(guān)于CTO-PCI臨床預(yù)后的三大隨機(jī)對照研究

多個觀察性研究已證實CTO患者在PCI開通后可獲得更好的臨床預(yù)后，且生存質(zhì)量得到明顯改善。對于CTO-PCI血運重建治療的指南推薦，歐美均有特定的CTO-PCI指南，目前推薦等級為IIa，證據(jù)水平B級。但由于缺乏隨機(jī)對照試驗（RCT）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，CTO-PCI的獲益目前仍有爭議。

2.1 DECISION-CTO研究顯示“陰性”結(jié)果2017年3月ACC會議公布第一個比較PCI和最佳藥物治療（optimal medication treatment，OMT）對CTO患者療效的隨機(jī)對照研究（DECISION-CTO研究）［14］。該研究是目前最大的比較PCI與優(yōu)化藥物治療CTO病變患者的隨機(jī)對照研究（RCT），共入選來自韓國、中國臺灣和印度等19個研究中心的834例CTO患者。研究結(jié)果表明，3年隨訪期內(nèi)包括任何原因的死亡、心肌梗死、腦卒中或任何再次血運重建的復(fù)合終點而言，OMT作為初始治療方案不劣于PCI；健康相關(guān)的生存質(zhì)量評價在OMT和PCI兩組間相當(dāng)，因此該研究推薦OMT作為CTO病變患者的初始治療策略是合理的。

筆者認(rèn)為應(yīng)該理性對待此研究結(jié)果。首先，此研究納入的樣本量不足。從主要臨床終點來看，MACE發(fā)生率在PCI組較OMT組低5.7%，如果是在一個2 000例以上樣本量的臨床研究中，這個差異一定有統(tǒng)計學(xué)意義。其次，本研究發(fā)起于2010年，且入選周期長、入組速度慢，說服力有所下降。而近年來CTO-PCI的快速發(fā)展，不僅明顯提高了CTO開通成功率（特別是逆向介入技術(shù)的發(fā)展），并發(fā)癥也保持在一個較低的水平。此外，由于本研究PCI組中，藥物洗脫支架（DES）包括有Cypher和Taxus等第一代支架，而他們早已被證明顯著劣于新一代DES如雅培的Xience、美敦力的Resolute支架等。而且CTO病變本身就容易發(fā)生支架內(nèi)再狹窄。因此需要更長時間的隨訪觀察，因為注意到MACE的K-M曲線正隨著觀察時間的延長逐漸分離。并期待更多的亞組分析，為尋找最佳的CTO-PCI治療指征奠定基礎(chǔ)。

2.2 EURO-CTO研究顯示PCI可改善患者心絞痛癥狀另外，2017年5月EuroPCR會議上也公布一項關(guān)于CTO-PCI的RCT研究（EURO-CTO研究，是第二個比較PCI和OMT治療CTO患者的隨機(jī)對照研究）［15］。該研究共納入2012-2015年間歐洲多中心共396例CTO患者，EURO-CTO的主要終點設(shè)置為生存質(zhì)量的改善，即隨訪12個月的西雅圖心絞痛量表（SAQ）。研究最終結(jié)果顯示，CTO血運重建可以改善患者缺血癥狀，但不能減少患者主要不良心血管事件（MACE）及死亡。

在筆者看來，本研究中CTO-PCI成功率為86.6%，基本代表當(dāng)前的最高PCI技術(shù)水平，因此得出的結(jié)果可信度較高。然而DECISION-CTO研究卻得出不同的結(jié)論，認(rèn)為CTO血運重建對缺血癥狀無益。這可能是由于DECISION-CTO與EURO-CTO的研究設(shè)計不同。DECISION-CTO研究中OMT組患者中有很大比例對非CTO病變行PCI治療，這部分PCI治療獲益被計算在藥物治療獲益內(nèi)，而且OMT組跨組至PCI組的比例較高（近20%），因此得出的結(jié)論可能被質(zhì)疑。然而，EURO-CTO研究入組速度也較慢且樣本量較少，其研究終點對生存質(zhì)量的評估可能有主觀因素的影響，其結(jié)論也需理性看待。

2.3 EXPLORE研究認(rèn)為CTO-PCI無任何額外獲益第三個RCT是研究急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者短期內(nèi)對非梗死相關(guān)CTO血運重建的長期預(yù)后（EXPLORE研究）［16］。該研究納入多中心302例STEMI且伴有非梗死相關(guān)CTO病變的患者，長期隨訪的各項終點數(shù)據(jù)均表明CTO-PCI無益，CTO-PCI組的心源性病死率甚至是藥物治療組的6倍。此外，CTO-PCI在心絞痛癥狀上的獲益在1年后也逐漸消失。然而，這項研究并不能推翻我們目前的認(rèn)知。EXPLORE研究納入的患者僅為STEMI患者，并不強(qiáng)調(diào)CTO與臨床癥狀相關(guān)，未評估CTO下游心肌活力，且CTO-PCI成功率不高（約73%）。該研究從2007年開始，可以想象十年前的CTO-PCI技術(shù)與現(xiàn)今是無法相比的。

總之，上述3個RCT研究均因入組過慢而提前終止，因此證據(jù)強(qiáng)度可能不大［17］。CTO閉塞時間長，因此PCI開通CTO病變后需要長期的隨訪時間才能明確臨床預(yù)后，而此三大研究的隨訪時間均較短。需要更多良好設(shè)計的多中心大樣本隨機(jī)臨床試驗來進(jìn)一步明確CTO-PCI對患者癥狀和長期預(yù)后的影響。

3 CTO介入治療技術(shù)進(jìn)展

CTO-PCI重要的步驟是導(dǎo)絲通過CTO病變。隨著CTO器械的不斷進(jìn)步，CTO介入手術(shù)的技術(shù)及策略也在不斷進(jìn)步，目前主要有3種CTO開通技術(shù)：正向?qū)Ыz升級（AWE）技術(shù)、正向內(nèi)膜下重回真腔（ADR）技術(shù)和逆向PCI技術(shù)。

3.1 正向?qū)Ыz升級技術(shù)AWE技術(shù)是指升級使用不同硬度的導(dǎo)絲正向通過CTO病變，適用于較簡單的CTO病變。對于存在錐形殘端的CTO病變，可起始選擇錐形頭端設(shè)計的低至中等程度穿透力導(dǎo)絲，在微導(dǎo)管支持下通過病變；如初始導(dǎo)絲未能成功通過CTO病變，可逐步升級為高穿透力導(dǎo)絲。而對于開口模糊的CTO病變，可通過血管內(nèi)超聲（IVUS）指導(dǎo)導(dǎo)絲穿刺近段纖維帽。此外，對于閉塞段較長或者走形不清的CTO病變，當(dāng)高穿透力導(dǎo)絲通過近段纖維帽后，可更換為中等程度穿透力的導(dǎo)絲［18］。在AWE技術(shù)基礎(chǔ)上可結(jié)合應(yīng)用平行導(dǎo)絲技術(shù)開通CTO，即當(dāng)一根導(dǎo)絲進(jìn)入血管假腔后，保留原導(dǎo)絲于假腔中，另外再插入一根導(dǎo)絲，以假腔中的導(dǎo)絲作為參照，嘗試從其他方向進(jìn)入血管真腔。此外，還可同時應(yīng)用Crusade雙腔微導(dǎo)管提高支撐力和導(dǎo)絲通過性。但是，傳統(tǒng)的正向PCI成功率在60%～70%左右［19］。

3.2 正向內(nèi)膜下重回真腔技術(shù)ADR技術(shù)是新出現(xiàn)的、備受歐美專家歡迎的一項CTO技術(shù)，主要是指正向?qū)Ыz通過冠狀動脈內(nèi)膜下區(qū)域并通過CTO病變，隨后使用導(dǎo)絲或者專用設(shè)備（比如Crossboss和Stingray系統(tǒng)等）重新進(jìn)入CTO遠(yuǎn)端真腔。如果CTO病變滿足以下4個條件：清晰的近端纖維帽；CTO長度大于20 mm；遠(yuǎn)端有較好的重回真腔段并且有比較好的逆向側(cè)枝循環(huán)；可以考慮選擇ADR技術(shù)。DANEK等［20］通過分析2012至2015年間美國11個中心的1 313例CTO-PCI，其中459例使用ADR策略。ADR技術(shù)通常應(yīng)用專用設(shè)備完成CTOPCI如CrossBoss和Stingray系統(tǒng)，其成功率和并發(fā)癥發(fā)生率與AWE策略相似。近期有一項隨機(jī)對照研究以比較優(yōu)先使用CrossBoss系統(tǒng)或優(yōu)先AWE技術(shù)對手術(shù)與預(yù)后的影響（CrossBoss First研究）［21］。該研究納入了2015-2017年美國11個中心246例CTO患者，按照1：1的比例分入優(yōu)先使用CrossBoss組與優(yōu)先使用AWE組，如果初始策略不成功可以按照需要更改策略。研究結(jié)果顯示兩者有相似的開通時間、成功率、并發(fā)癥和成本，因此CrossBoss作為初始策略比AWE沒有明顯優(yōu)勢。由此可見，CrossBoss等ADR相關(guān)器械可用于合適的CTO病例，為開通CTO病變提供更多的選擇；但在目前的證據(jù)下，ADR不一定作為首選策略。

3.3 逆向PCI技術(shù)逆向PCI技術(shù)是指逆向?qū)Ыz經(jīng)對側(cè)或同側(cè)血管的側(cè)支循環(huán)血管，或經(jīng)過外科冠脈移植術(shù)后的橋血管，進(jìn)入CTO病變遠(yuǎn)端，并逆向通過CTO病變，進(jìn)行介入治療。目前逆向PCI技術(shù)日趨成熟，據(jù)廣東省人民醫(yī)院及國外多中心研究報道，逆向PCI治療技術(shù)在CTO病變介入治療中的應(yīng)用高達(dá)30%～40%［22］。在經(jīng)驗豐富的術(shù)者中，CTO-PCI治療成功率可以達(dá)到90%以上，且手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率低［23］。與正向PCI治療相比，逆向PCI治療并不增加住院期間不良事件的發(fā)生率［24］。對于正向PCI治療失敗或評估極度困難的，而有良好逆向PCI治療條件的患者，應(yīng)盡早行逆向PCI治療。

較多大型的逆行CTO-PCI注冊研究表明逆向策略對于提高CTO-PCI成功率非常重要［22，25-26］，尤其是對于某些正向策略失敗的復(fù)雜CTO病變。筆者較早開展逆向介入治療技術(shù)，對該技術(shù)有一定的見解與體會。首先，仔細(xì)閱讀冠脈造影結(jié)果并對CTO病變的特點進(jìn)行分析，是行PCI治療的重要第一步。其次，根據(jù)CTO所在血管的解剖特點選擇強(qiáng)支撐指引導(dǎo)管也非常重要。此外，術(shù)中應(yīng)注意每半時測一次活化凝血時間（ACT），并使其保持在300 s左右，以避免急性導(dǎo)管內(nèi)血栓形成。

該技術(shù)通常包括3個重要步驟：（1）逆向?qū)Ыz通過側(cè)支循環(huán)：在筆者失敗的病例中，約78.1%的病例是因為無法通過側(cè)支循環(huán)而失敗。首先必須做好冠脈造影：①造影過程中不要移動床位，以避免圖像采集質(zhì)量不高。②充分暴露側(cè)支循環(huán)和CTO遠(yuǎn)端的情況。③右冠的右前斜造影是逆向PCI最基本功底之一，通過右冠造影觀察評估前降支CTO遠(yuǎn)端情況。其次，認(rèn)真分析冠脈造影圖像和評估側(cè)支循環(huán)是逆向PCI術(shù)者的基本要求。最后，選擇最有利于通過的側(cè)支循環(huán)，以及合理應(yīng)用逆向?qū)Ыz技術(shù)和微導(dǎo)管通過技術(shù)。可使用導(dǎo)絲探查技術(shù)通過室間隔支，即根據(jù)對冠狀動脈造影圖像的記憶以多角度了解室間隔支的走形，在微導(dǎo)管的支持下，逆向?qū)Ыz輕柔前進(jìn)，幅度不宜過大、切忌粗暴推送；通過導(dǎo)絲頭端的觸覺反饋判斷有無遇到阻力，注意要從阻力最小的路徑前進(jìn)，導(dǎo)絲遇到阻力出現(xiàn)彎曲變形時應(yīng)回撤并改變角度后繼續(xù)前進(jìn)。（2）逆向?qū)Ыz通過CTO病變：筆者在近年來的逆向PCI病例中，71%～72%是應(yīng)用反向CART技術(shù)。該技術(shù)應(yīng)注意以下要點：①盡早啟動該技術(shù)。多體位造影，正、逆向?qū)Ыz可以相互照應(yīng)，盡量使正向?qū)Ыz跟逆向?qū)Ыz互相接近。②應(yīng)使正向?qū)Ыz盡量靠近血管真腔，盡量操控逆向?qū)Ыz通過CTO病變。③建議沿正向?qū)Ыz送入直徑為2.0 mm的球囊以減少擴(kuò)張的假腔范圍。球囊擴(kuò)張的位置盡量靠近CTO病變血管的近端，盡量減少在內(nèi)膜下擴(kuò)張的范圍。④球囊擴(kuò)張后支架置入前應(yīng)禁止經(jīng)正向造影，以避免擴(kuò)張后產(chǎn)生的夾層向遠(yuǎn)端延伸。如果正向的球囊擴(kuò)張后，逆向?qū)Ыz難以進(jìn)入近端血管真腔，可借助血管內(nèi)超聲（IVUS）指導(dǎo)。對于LAD開口的CTO病變，IVUS指導(dǎo)是非常好的方法。（3）導(dǎo)絲體外化建立軌道：筆者常使用穿微導(dǎo)管技術(shù)，即操控正向?qū)Ыz穿入在正向指引導(dǎo)管內(nèi)的逆向微導(dǎo)管，并通過CTO病變，完成PCI軌道的建立［9］。此外，也可以應(yīng)用RG3專用導(dǎo)絲。

3.4 PCI策略的選擇在筆者看來，最佳的CTO開通技術(shù)策略取決于CTO病變的血管造影特征，因此應(yīng)仔細(xì)閱讀冠脈造影結(jié)果并對CTO病變的特點進(jìn)行分析后選擇最佳CTO-PCI策略。此外，如果首選技術(shù)未能順利通過CTO病變時，早期改變PCI策略可以最大程度提高成功率，減少透視及對比劑應(yīng)用。近期美國推出的雜交介入策略建議從雙側(cè)冠狀動脈造影重點評估CTO的4種解剖特征（近端纖維帽是否模糊、靶血管遠(yuǎn)端情況、有無介入側(cè)支情況和CTO病變長度），如果具備以下3個條件，即閉塞段近段纖維帽不明確、遠(yuǎn)段血管直徑＜2 mm且有分支、存在合適的側(cè)支循環(huán)則可首選逆向策略［26］。如果不符合上述3個條件則首選正向策略，并強(qiáng)調(diào)ADR技術(shù)。此外，亞太CTO俱樂部也推出CTO-PCI流程［27］，但優(yōu)先采用平行導(dǎo)絲技術(shù)和IVUS引導(dǎo)的導(dǎo)絲技術(shù)策略而不是ADR技術(shù)。目前中國CTO俱樂部也出臺了中國CTO-PCI推薦路徑［18］，為復(fù)雜CTO-PCI提供了良好的方案，介入醫(yī)生應(yīng)努力學(xué)習(xí)并充分掌握，積極開展CTO介入技術(shù)尤其是逆向PCI技術(shù)，提高手術(shù)質(zhì)量和效率、減少手術(shù)并發(fā)癥，使更多臨床患者獲益。

4 結(jié)束語

總之，隨著專門介入器械的臨床應(yīng)用，目前CTO-PCI技術(shù)取得長足進(jìn)步，CTO-PCI手術(shù)成功率不斷提高，現(xiàn)行歐美指南更是把CTO-PCI作為IIa類推薦（B級證據(jù)）。近期三大RCT研究結(jié)果不一，CTO-PCI的獲益目前有在爭議，需要更多設(shè)計科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照、真實世界研究開展，為CTO-PCI治療指明合適的臨床指征、最佳技術(shù)和策略。