多囊卵巢綜合征與焦慮癥或抑郁癥共病的研究進(jìn)展

譚秋曉 曾靜 李荔

廣東省婦幼保健院暨廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省婦兒醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州 510010）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是困擾育齡期女性的常見內(nèi)分泌疾病，患病率約為8%～13%，是導(dǎo)致女性不孕不育的主要原因之一［1］。國際上通用的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，在排除其他疾病干擾的前提下，滿足以高雄激素血癥為臨床或生化表現(xiàn)、長期持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變中的兩點(diǎn)或兩點(diǎn)以上方可診斷為PCOS，臨床上常表現(xiàn)為多毛癥、痤瘡、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、不孕癥、超聲診斷多囊卵巢以及肥胖癥、胰島素抵抗等代謝綜合征［2］。

PCOS的病因尚不完全清楚，目前沒有根治的辦法，臨床治療主要以調(diào)節(jié)生活方式、調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、降雄、促排卵治療等手段為主，其病程趨于慢性。研究表明，慢性病患者相比于正常人更容易罹患精神心理障礙，焦慮癥、抑郁癥對慢性病患者的生存質(zhì)量滿意度有顯著影響［3］。隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提升，PCOS的癥狀已能得到很好的控制，然而其導(dǎo)致的精神心理學(xué)問題卻日益突出。精神健康在當(dāng)代醫(yī)療模式中占有越來越高的比重，近年來，越來越多國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注PCOS患者的精神心理健康，并認(rèn)為改善PCOS患者精神狀態(tài)有利于疾病的積極治療同時提高患者的生存質(zhì)量。在精神方面疾病中，焦慮癥和抑郁癥是社區(qū)中最常見也是最重要的兩種疾病。目前，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)在PCOS患者中焦慮癥或抑郁癥的發(fā)病幾率較正常社區(qū)人群升高，提示PCOS可能與焦慮癥或抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。雖然PCOS與焦慮癥或抑郁癥無論從診斷還是從治療而言都屬于兩個獨(dú)立的疾病單元，但是從臨床觀察可發(fā)現(xiàn)PCOS可能在某些方面的作用下導(dǎo)致焦慮癥或抑郁癥的發(fā)病，只是我們目前無法提供能夠解釋二者同時發(fā)病的單一診斷，即所謂“共?。╟omorbidity）”［4］。了解PCOS患者中焦慮癥或抑郁癥的發(fā)病情況，挖掘其可能發(fā)病因素，在對其預(yù)防及治療中均具有重要的臨床價值。因此，為進(jìn)一步了解三者之間的關(guān)系，本文將從PCOS患者并發(fā)焦慮癥或抑郁癥的研究現(xiàn)狀、影響其發(fā)病的因素及治療三方面展開探討。

1 焦慮癥、抑郁癥在PCOS患者中的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

抑郁癥，包括重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）和臨床抑郁癥，是一種常見且嚴(yán)重的精神障礙。抑郁癥的診斷需要情緒的明顯改變，其特征為悲傷或易怒，并且伴隨多種心理或生理學(xué)改變，如持續(xù)的悲傷，焦慮或“空虛”狀態(tài)，無望或悲觀，易怒，有罪感，無價值感和無助感，缺乏愛好，睡眠困難甚至自殺想法等，此情緒改變幾乎每天都出現(xiàn)并持續(xù)兩周可診斷為抑郁癥［5］。焦慮癥中最常見的廣泛性焦慮障礙（generalised anxiety disorder，GAD）通常是利用第五版精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊（DSM-5）和第十版國際疾病分類（ICD-10）來評估的，持續(xù)六個月以上出現(xiàn)DSM-5中的三條或ICD-10中的四條以上的癥狀，如煩躁不安或情緒低落，易疲勞，注意力不集中，煩躁不安，肌肉緊張，睡眠障礙等，可診斷為焦慮癥［6］。對患者焦慮癥或抑郁癥的診斷及評估通常是通過多種自評量表來評估的，如漢密爾頓抑郁評定量表（Hamilton depression rating scale，HDRS），貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI），醫(yī)院焦慮及抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS），癥狀自評量表（symptomchecklist 90，SCL-90），抑郁癥篩查量表（patient health questionnaire，PHQ-9），廣泛性焦慮障礙量表（generalised anxiety disorder assessment，GAD-7）等。研究表明，PCOS患者容易承受更多的心理壓力［7］。SULAIMAN等［8］的病例對照研究指出，PCOS患者患焦慮癥及焦慮癥的風(fēng)險比增加。COONEY等［9］通過Meta分析指出，與健康人群相比，PCOS患者更容易患抑郁癥（OR：3.78；95%CI：3.03 ～ 4.72）及焦慮癥（OR：5.62；95%CI：3.22～ 9.80），PCOS是焦慮癥及抑郁癥（尤其是中、重度抑郁癥）的相關(guān)危險因素。國內(nèi)學(xué)者的研究亦指出，PCOS以及其相關(guān)癥狀是導(dǎo)致焦慮癥及抑郁癥發(fā)病的重要危險因素［10］?？梢奝COS較正常人群更容易患精神障礙，其中焦慮癥及抑郁癥是最常見的發(fā)病形式。

2 病因

PCOS患者同時合并焦慮癥或抑郁癥的病因可能與下列因素有關(guān)：

2.1 代謝綜合征代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是向心性肥胖、血脂異常、高血壓、高血糖、胰島素抵抗等一系列代謝異常的統(tǒng)稱。PCOS患者容易合并MS，而MS可能導(dǎo)致焦慮癥及抑郁癥的發(fā)病。EMEKSIZ［11］的一項針對PCOS青少年的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS青少年的抑郁癥及焦慮水平明顯較高，尤其是廣泛性焦慮和社交焦慮，且較高的BMI與較高水平的抑郁和廣泛性焦慮有關(guān)。EREIRA［12］的meta分析發(fā)現(xiàn)，肥胖者患抑郁癥的可能性較營養(yǎng)正常者高32%。上述研究提示PCOS合并代謝異常者較正常人群更容易罹患焦慮癥或抑郁癥。

2.2 不孕癥不孕癥是PCOS的主要臨床表現(xiàn)，研究表明，患有不孕癥的女性患抑郁、焦慮的比例較正常對照組女性顯著升高［13］?；疾辉邪Y的PCOS患者的SCL-90得分較單純不孕癥患者更高［14］，同時其血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）及其代謝產(chǎn)物5-吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）、多巴胺（dopamine，DA）及其代謝產(chǎn)物高香草酸（homovanillic acid，HVA）濃度較其顯著降低。DA可抑制卵巢切除患者的GnRH釋放，降低促性腺激素水平。下丘腦DA水平下調(diào)會導(dǎo)致促黃體生成素（luetinizing hormone，LH）升高，而下丘腦低5-HT水平是抑郁癥的主要發(fā)病機(jī)制［5］。李賽姣等［15］的研究同樣表明PCOS不孕患者較非PCOS不孕患者更容易抑郁、人際關(guān)系敏感等精神障礙，且其中繼發(fā)不孕的PCOS患者較原發(fā)不孕PCOS患者更容易出現(xiàn)焦慮、軀體化、人際關(guān)系敏感、強(qiáng)迫癥等精神障礙。PCOS伴不孕癥的患者其焦慮癥、抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能與單胺神經(jīng)遞質(zhì)功能異常相關(guān)。

2.3 高雄激素血癥PCOS患者高雄激素血癥表現(xiàn)為血清高睪酮水平、多毛癥及痤瘡。研究指出，白種人女性高血清總睪酮水平會增加患抑郁癥的風(fēng)險［16］。PASCH等［17］首先通過改良Ferriman-Gallwey評分系統(tǒng)以及自評量表評價PCOS患者是否伴有多毛癥，再通過貝克抑郁量表評估患者是否患有抑郁癥。結(jié)果表明患者對自身多毛的認(rèn)知程度較臨床評分有很大差異，患者自評結(jié)果比臨床評分結(jié)果要嚴(yán)重得多，且只有自我評價為多毛癥的PCOS患者同時患抑郁癥的風(fēng)險與之有顯著相關(guān)?？蝶愱柕龋?8］發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者存在不同程度的抑郁，病情越嚴(yán)重、病程越長及性別為女性的患者抑郁程度越嚴(yán)重。KLIMCZAK等［19］團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，PCOS患者抑郁癥發(fā)病與血脂水平、總膽固醇、雄激素水平顯著相關(guān)，提示患者雄激素水平和血脂水平可能增加抑郁癥發(fā)病的風(fēng)險。因此，高雄激素血癥帶來的多毛癥及痤瘡對患者造成的困擾需要引起重視。

2.4 病理生理學(xué)機(jī)制PCOS患者同時患有焦慮癥或抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確。對于抑郁癥，單胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏假說是目前主流的理論之一［20］。去甲腎上腺素能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)幾乎遍布整個大腦，表明這一系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)許多領(lǐng)域的感覺、思維和行為。早期的抗抑郁藥通過阻斷突觸前神經(jīng)元對去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，從而增加突觸中這兩種神經(jīng)遞質(zhì)的可用性并增強(qiáng)對突觸后神經(jīng)元的刺激來發(fā)揮抗抑郁作用。而單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）是通過分解突觸前神經(jīng)元的去甲腎上腺素或5-HT，增加神經(jīng)遞質(zhì)可用性來發(fā)揮抗抑郁作用。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致單胺神經(jīng)遞質(zhì)缺乏假說的出現(xiàn)。下丘腦-垂體-腎上腺素軸（hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）異常也被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的另一機(jī)制，抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及其相關(guān)RNA及蛋白質(zhì)水平均升高［5］。此外，維生素D缺乏被認(rèn)為是肥胖女性抑郁癥發(fā)病的獨(dú)立危險因素［21］。對于焦慮癥的發(fā)病機(jī)制，可能與個體認(rèn)知、對情感變化的高敏感性有關(guān)。焦慮癥患者對于消極情緒反應(yīng)激烈，且與非焦慮癥者相比更難以應(yīng)對這類消極情緒造成的影響。Meta分析指出焦慮癥發(fā)病與生活經(jīng)歷和環(huán)境的壓力顯著相關(guān)，與遺傳、血清素1-A受體基因的多態(tài)變異也有一定的相關(guān)性［22］。焦慮癥發(fā)病還可能與HPA軸失調(diào)，促炎、抗炎細(xì)胞因子的變化有關(guān)［23］。事實(shí)上，焦慮癥及抑郁癥常同時發(fā)病，85%的抑郁癥患者出現(xiàn)明顯的焦慮，90%的焦慮癥患者有抑郁表現(xiàn)，可能與二者具有共同遺傳易感性相關(guān)［24］。抑郁癥或焦慮癥的發(fā)病均與HPA軸異常有關(guān)，提示PCOS可能通過某種方式引起HPA軸紊亂導(dǎo)致焦慮癥或抑郁癥的發(fā)病。關(guān)于PCOS與焦慮癥或抑郁癥共病的具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前尚無證據(jù)表明PCOS與焦慮癥或抑郁癥發(fā)病在病理生理學(xué)機(jī)制上有直接相關(guān)，但是疾病給患者在代謝、生育、外觀方面帶來的影響卻是直觀的，該影響再加上疾病本身慢性病程的不可治愈性，很有可能共同構(gòu)成焦慮癥或抑郁癥發(fā)病的病因。因此，PCOS患者焦慮癥或抑郁癥發(fā)病幾率升高很有可能不是PCOS本身造成的，而是PCOS對生活造成的困擾而成的。臨床上對于PCOS與焦慮癥或抑郁癥共病的患者所采取的干預(yù)方式應(yīng)該著重針對其代謝、生育、外貌方面的影響進(jìn)行對癥治療，輔以生活方式的管理及認(rèn)知行為治療。

3 針對焦慮癥或抑郁癥的治療

3.1 非藥物治療

3.1.1 生活方式管理對PCOS患者的首選非藥物治療為生活方式的管理，包括運(yùn)動與減肥。適量的運(yùn)動不僅能恢復(fù)下丘腦-性腺軸的排卵功能、降低血糖及游離雄激素水平，還能改善患者的抑郁或焦慮癥狀。CONTE等［25］的概述發(fā)現(xiàn)，PCOS患者在進(jìn)行運(yùn)動后，患者的生存質(zhì)量、抑郁、焦慮癥狀均得到改善。另一項針對肥胖PCOS患者（身體質(zhì)量指數(shù)27～42 kg/m2）的RCT研究指出，16周的減肥治療或16周的口服避孕藥（oral contraceptive pill，OCP）治療可顯著改善患者的生存質(zhì)量、焦慮癥及抑郁癥，而減肥與OCP聯(lián)合治療效果更佳［26］。

3.1.2 脫毛EKBACK等［27］的研究發(fā)現(xiàn)，多毛癥的嚴(yán)重程度與較低生存質(zhì)量水平，焦慮及抑郁癥狀顯著相關(guān)，并指出為多毛癥患者提供有效的脫毛治療較單純藥物治療更有意義。SPRITZER等［28］則認(rèn)為，對于PCOS多毛癥患者的治療應(yīng)該根據(jù)多毛癥的嚴(yán)重程度以及其對患者造成的痛苦程度進(jìn)行分類，再選擇合適的治療方法。脫毛治療對改善PCOS患者焦慮癥或抑郁癥的效果尚待進(jìn)一步的探討。

3.1.3 心理干預(yù)認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）是美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會推薦用于治療抑郁癥及焦慮癥的一線方案［29］。STEFANAKI等［30］的一項RCT研究發(fā)現(xiàn)，正念技術(shù)（mindfulness techniques）能顯著減輕PCOS患者的焦慮及抑郁情況，提高生存質(zhì)量。COONEY［31］的一項RCT研究發(fā)現(xiàn)，CBT+生活管理較單純生活管理減輕更多體重，提高生存質(zhì)量，并能顯著降低焦慮及抑郁評分量表得分。

CBT療法與生活管理對精神障礙患者的治療起到關(guān)鍵作用，此方法同樣適用于PCOS與焦慮癥或抑郁癥共病的患者，聯(lián)合應(yīng)用效果更佳，在減輕焦慮或抑郁癥狀同時降低BMI，增加機(jī)體對胰島素的敏感性，推薦用于所有PCOS與焦慮癥或抑郁癥共病的患者，尤其是輕、中度患者。

3.2 藥物治療

3.2.1 口服避孕藥美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會推薦OCP用于治療PCOS患者月經(jīng)紊亂及多毛癥、痤瘡等高雄激素血癥表現(xiàn)。PCOS患者飽受月經(jīng)紊亂與多毛癥困擾，不孕癥和多毛癥還是PCOS焦慮或抑郁發(fā)病的可能病因。OCP能改善PCOS患者的月經(jīng)周期及高雄癥狀，理應(yīng)對精神狀態(tài)的改善有所幫助，正如前面DOKRAS等［26］所述。然而，ZETHRAEUS等［32］對340例年齡介于18～ 35歲的PCOS患者進(jìn)行3個月的隨機(jī)雙盲試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)口服OCP組的總體幸福感較安慰劑組顯著降低，而對抑郁癥的影響則無統(tǒng)計學(xué)意義。CINAR等［33］對36例PCOS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在OCP治療前有8位患者抑郁評分已達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要抱怨為多毛癥與月經(jīng)不調(diào)。使用OCP治療后，36位患者得到規(guī)律的月經(jīng)周期，多毛癥也得到顯著改善，其中8位治療前具有抑郁癥的患者有5位抑郁評分降低，然而有4例患者抑郁評分增加，焦慮癥評分量表變化則均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示OCP對PCOS患者抑郁癥或焦慮癥改善無顯著影響。對于單純使用OCP避孕的正常女性而言，CHESLACK等［34］發(fā)現(xiàn)，1 105位育齡期正常女性在使用OCP避孕后能減少驚恐發(fā)作，然而與焦慮癥或抑郁癥發(fā)病的聯(lián)系無統(tǒng)計學(xué)意義，提示盡管OCP具有避孕、調(diào)整月經(jīng)周期以及降低卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌及結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險，保護(hù)骨礦物質(zhì)密度等優(yōu)點(diǎn)，其對精神方面的影響有限。SKOVLUND等［35］對丹麥全國100萬名年齡介于15～34歲的婦女進(jìn)行前瞻性隊列研究，更是發(fā)現(xiàn)激素避孕，尤其是青少年使用激素避孕，是抑郁癥發(fā)病的相關(guān)危險因素，提示抑郁癥可能是OCP使用的潛在不良反應(yīng)。目前關(guān)于PCOS患者使用OCP治療后焦慮或抑郁評分變化的研究過少，樣本量過小，但總體而言，短期OCP對抑郁或焦慮狀態(tài)的改善有益或無害，而使用OCP的PCOS患者在改善癥狀的同時，生活質(zhì)量可得到明顯提升［36］。因此，雖然目前的研究仍缺乏更大樣本量的數(shù)據(jù)支持，但是考慮到OCP對PCOS治療的價值及對患者生活質(zhì)量的提升，仍應(yīng)鼓勵患者積極接受OCP治療。

3.2.2 單孕激素PCOS患者除了可以用OCP調(diào)整月經(jīng)周期以外，也可以用單孕激素來調(diào)整。一項關(guān)于地屈孕酮調(diào)整月經(jīng)周期的多中心觀察性研究顯示，996例月經(jīng)不規(guī)則女性在接受地屈孕酮治療后，焦慮患者的比例顯著下降［37］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，黃體酮及其代謝產(chǎn)物水平上調(diào)可能改善患者抑郁癥、焦慮癥、壓力和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等精神癥狀［38］。單孕激素除了可用于調(diào)整PCOS患者月經(jīng)周期以外，還有改善患者焦慮或抑郁情緒的潛力，其具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3.2.3 胰島素增敏劑胰島素增敏劑適用于有胰島素抵抗的PCOS患者，其中二甲雙胍及吡格列酮是常用的胰島素增敏劑。二甲雙胍長程治療可能通過改善患者的認(rèn)知功能來發(fā)揮抗抑郁作用［39］。吡格列酮雖然是胰島素增敏劑，但同時也具有重要的抗炎、神經(jīng)保護(hù)和抗興奮性毒性的作用。對于中重度抑郁患者，即使沒有MS或糖尿病，吡格列酮也是安全有效的短程輔助治療［40］，提示吡格列酮改善抑郁癥的機(jī)制可能與其胰島素增敏作用無關(guān)，而與其核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增值物激活受體-γ（PPAR-γ）的激動劑特性有關(guān)。近年來，國內(nèi)醫(yī)生使用小檗堿（黃連素）來治療PCOS患者的胰島素抵抗，并取得不錯的療效［41］。事實(shí)上，小檗堿本身即具有抗抑郁作用，藥理機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)，降低下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素濃度從而調(diào)節(jié)HPA軸，增加腦內(nèi)BDNF表達(dá)從而達(dá)到抗抑郁效果［42］。目前尚無相關(guān)研究證實(shí)小檗堿能改善PCOS伴焦慮癥或抑郁癥患者的精神狀態(tài)，此方向具有潛在研究價值。

3.2.4 抗精神病藥物若PCOS患者M(jìn)DD或GAD癥狀嚴(yán)重，則需要考慮使用抗精神病藥物對癥治療。對于合并MDD的患者，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）、5羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、阿法美拉汀、安非他酮、米氮平是其一線藥物選擇［43］。新型抗抑郁劑SSRIs和SNRIs具有較少不良反應(yīng)和較高的耐受性，SSRIs在減輕抑郁癥患者抑郁情緒方面具有一致的優(yōu)越性［44］。而對于合并GAD的患者，SSRIs和SNRIs通常是本病的一線藥物治療［6］。

4 結(jié)語及展望

PCOS是一種病因不明的疾病，涉及多種可能的發(fā)病機(jī)制。盡管目前針對PCOS的蛋白質(zhì)組學(xué)研究開展得如火如荼［45］，但是在找到明確的主要發(fā)病機(jī)制之前，尚無藥物可以根治，因此在緩解癥狀的同時如何提高患者生存質(zhì)量顯得尤其重要。隨著人們生活水平的提高，臨床醫(yī)師對每個PCOS患者的關(guān)注點(diǎn)不應(yīng)只停留在疾病的診斷及治療層面，更應(yīng)注重患者的精神健康。

在此，筆者回顧了國內(nèi)外學(xué)者對PCOS患者與焦慮癥、抑郁癥共病的研究進(jìn)展，分析可能的病因并找尋相應(yīng)的治療對策。遺憾的是，目前的研究尚存在一定的局限性。首先，目前的國內(nèi)外研究大部分是橫斷面研究，入組的實(shí)驗組患者只能假定該患者在罹患PCOS前沒有患焦慮癥或抑郁癥。其次，盡管研究表明PCOS患者與非PCOS者相比焦慮癥和抑郁癥發(fā)病率均增加，代謝綜合征、不孕癥、高雄激素血癥可能是導(dǎo)致其發(fā)病的原因之一，但關(guān)鍵的病理生理學(xué)機(jī)制仍未明。因此，對于PCOS患者而言，一旦確診合并焦慮癥或抑郁癥，其治療手段還應(yīng)主要根據(jù)該精神病的臨床指南來選擇。

在未來，PCOS患者精神心理健康一定會倍受重視，未來應(yīng)著重找尋導(dǎo)致PCOS患者抑郁及焦慮發(fā)病風(fēng)險增加的主要機(jī)制，以便更有針對性地進(jìn)行干預(yù)及治療。而臨床治療也應(yīng)該注重個體化，由單一學(xué)科診療模式轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍COS患者的婦產(chǎn)科-內(nèi)分泌科-皮膚科-精神科的多學(xué)科診療模式（multi disciplinary team，MDT）。