微波消融在肺癌治療中的研究新進展

汪 超 張本華

(泰山醫(yī)學院,山東 泰安 271016)

肺癌的發(fā)病率及死亡率居高不下，其5年生存率僅為18%[1]。肺癌常規(guī)治療方案包括手術、放療、化療、靶向藥物治療、免疫治療。對于早期肺癌，外科手術為首選，但一些無法耐受手術的患者腫瘤消融治療是一個重要的替代選擇，甚至是唯一的選擇。對于晚期患者而言，腫瘤消融治療可起到局部控制及減瘤的作用。相比于冷消融，經(jīng)皮熱消融為非手術患者的最佳選擇之一。射頻消融(RFA)是目前熱消融中應用和研究最廣泛的消融方式，而微波消融(MWA)是一種相對較新的替代方案。在動物實驗和臨床研究中證明，MWA相比于RFA，其存在更短的時間內(nèi)會產(chǎn)生更大、更多的球形消融區(qū)及術中疼痛較輕的優(yōu)勢[2]。但MWA與RFA在并發(fā)癥發(fā)生率及療效方面是相似的[3]。MWA治療后晚期患者易發(fā)生局部進展或復發(fā)，對于直徑較大(>3 cm)的腫瘤局部復發(fā)率較高。對無法手術的肺癌患者，微波消融是一種有效、安全、微創(chuàng)的治療方案[4-8]。

1 微波消融原理

微波消融是在影像學引導定位下，應用經(jīng)皮穿刺技術將消融針置入腫瘤內(nèi)部，微波天線在腫瘤內(nèi)部發(fā)出電磁波(900～2500 MHz)，通過攪動組織中的水分子高速震蕩進而產(chǎn)生足夠熱量，使組織溫度升高，改變靶點周圍的溫度，快速升高到60 ℃以上，溫度升高后局部組織發(fā)生蛋白質(zhì)凝固，進而使腫瘤組織滅活，而消融范圍通常為瘤體外0.5 cm來保證完全消融。微波消融后CT表現(xiàn)為有空泡形成、較低的CT密度和腫瘤體積不同程度的縮小。此外微波消融治療后細胞毒性T細胞/調(diào)節(jié)性T細胞比例顯著增加，消融治療通過增加系統(tǒng)的細胞毒性T細胞/調(diào)節(jié)性T細胞來改變T細胞的平衡，從而進一步調(diào)節(jié)機體免疫力，增加患者免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷。相比于冷凍消融，微波消融能通過增強機體抗腫瘤免疫功能來增加治療效果[9]。

2 微波消融肺癌治療中臨床應用新進展

微波消融在肺癌治療中的應用越來越廣泛，越來越多的臨床研究證明微波消融在晚期腫瘤患者減瘤及改善局部癥狀是安全有效的。同時在早期肺癌、與放化療靶向藥物結合、腫瘤進展后解救治療、特殊部位、特殊病理類型消融的研究成為新的研究熱點。

2.1 微波消融對無法手術早期NSCLC患者的治療

手術是早期肺癌患者的首選治療方式。然而對于高齡、自身合并其他疾病無法耐受手術及拒絕手術等早期肺癌患者，微波消融可作為手術治療的替代方案。有研究表明CT引導下經(jīng)皮微波消融是對于醫(yī)學上不能手術的早期周圍型非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的老年患者的治療是安全有效的[10-11]。

Acksteiner C等[11]對28例年齡≥75歲，I期和IIA期淋巴結陰性的肺癌患者進行微波消融，消融后患者中位生存時間(MST)為35個月[95%可信區(qū)間(CI) 22.3～47.7月]，1年、2年、3年、4年的總生存率分別為91.7%、76.5%、47.9%和47.9%，局部進展的中位時間為28個月(95%CI為17.7～38.3月)。而另一項對于無法手術且淋巴分期為NO的患者臨床研究表明，患者微波消融后5年生存率和無進展生存概率分別為58.1%和27.9%，大范圍及多次微波消融對N0 NSCLC患者有效，且患者耐受性良好，僅有少數(shù)腫瘤局部進展。研究同時表明腫瘤體積大小是影響OS、DFS和局部腫瘤進展的主要預后因素[12]。CT引導下經(jīng)皮穿刺肺微波消融是安全有效的，可以作為不能手術的早期周圍型非小細胞肺癌的老年患者的首選治療方案，甚至是唯一治療方案。

2.2 微波消融聯(lián)合EGFR-TKIs治療EGFR突變肺腺癌患者

EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)作為EGFR突變類型肺腺癌的一線治療方案，在治療過程中可出現(xiàn)耐藥。而對EGFR-TKI治療過程中耐藥出現(xiàn)非顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，可以進行消融治療并繼續(xù)應用EGFR-TKI。Ni Y[13]的一項研究，將EGFR-TKI治療中出現(xiàn)非顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者分為2組，一組給予微波消融后繼續(xù)應用EGFR-TKI，另一組行化療。無進展生存期1(PFS1)是從治療開始到第一次進展計算，2組相似。無進展生存期2(PFS2)是指從第一進展到MWA或化療后第二次進展。與化療組比較,微波組患者PFS2顯著延長(中位數(shù)為8.8個月和5.8個月)，同時總生存期(OS)延長(中位數(shù)為27.7個月與20個月)。對于EGFR-TKI治療出現(xiàn)非顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者，MWA聯(lián)合EGFR-TKI能獲得更好的無進展生存期(PFS)和總生存期。而對于初治的進展期EGFR受體突變肺腺癌患者，Wei Z等[14]去探索EGFR-TKI聯(lián)合微波消融對比單純EGFR-TKI治療。MWA+EGFR-TKI對比單純EGFR-TKI在無進展生存期和總生存期未能顯示出優(yōu)勢。對于晚期EGFR突變肺腺癌患者，對比于單獨EGFR-TKI治療，MWA+EGFR-TKI治療并沒有表現(xiàn)出足夠的優(yōu)勢。綜上所述，對于晚期EGFR突變肺腺癌患者建議先行EGFR-TKI治療，患者出現(xiàn)EGFR-TKI耐藥并病情進展時建議給予MWA 并繼續(xù)口服EGFR-TKI治療。

2.3 微波消融聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌

進展期非小細胞肺癌的治療為化療或靶向藥物聯(lián)合局部治療。在肺癌全身治療發(fā)展的同時，目前正在探索新的肺癌局部治療的方法，腫瘤微波消融是研究的熱點[15]。一項研究選取了39例病人，除消融病灶外，至少還有一處病灶，在給予微波消融后，序貫給予含鉑化療方案，總客觀緩解率和疾病控制率分別為28.2%和74.4%。中位無進展生存期為8.7個月(95%可信區(qū)間為5.5～11.9月)，中位生存期為21.3個月(95%可信區(qū)間為17～25.4月)[16]。微波消融聯(lián)合化療可使得患者從中受益，使患者的客觀有效率、整體控制率及無進展生存期獲得提高，同時微波消融聯(lián)合化療并發(fā)癥雖然多見但都在可耐受范圍內(nèi)，并未出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥。類似的研究表明微波消融聯(lián)合化療延長無進展生存期，而且不增加化療所致的相關毒副作用[17]。綜上所述，局部微波消融作為減瘤術，可減輕進展期患者的腫瘤負荷，進而增強化學治療有效性。局部微波消融聯(lián)合全身化療可延長患者生存期。

2.4 微波消融在小細胞肺癌中的應用

對于非小細胞肺癌消融研究較多，由于小細胞肺癌惡性程度高，轉(zhuǎn)移早，生存期短，對小細胞肺癌的微波消融研究較少。一項小樣本臨床研究，選取局限期及廣泛期小細胞肺癌患者行微波消融，對于局限期小細胞肺癌患者，消融后未進行輔助治療，其中位隨訪時間達16個月，消融效果局限性患者明顯優(yōu)于廣泛期，初步分析表明，局限期小細胞肺癌患者給予微波消融而不聯(lián)合其他輔助治療，仍有良好的預后[18]。對于早期的小細胞肺癌患者，除了放化療及手術等治療方法外，微波消融同樣能使患者受益，但由于研究相對較少，需要進一步的證實其有效性。

2.5 微波消融對放療失敗后肺癌患者的治療

放療作為腫瘤患者的局部治療方案歷史悠久。隨著三維適形放療、調(diào)強放療、立體定向放射治療的發(fā)展，肺癌患者可取得較好的局控率。但仍有一些患者出現(xiàn)放療后局部進展，因為放療危及器官射線劑量限制，這些患者往往無法進行第二次放療，除繼續(xù)應用全身化療外，微波消融可以作為放療治療失敗的解救方案。微波消融可提高局控率及生存率，微波消融對于NSCLC一線治療后進展的患者，是一種安全有效的治療方案[19]。Cheng M等[20]進行了一項臨床研究，選取12例放療后進展的患者，腫瘤直徑平均大小為(34.2±12.8)mm，進行微波消融治療后平均局部進展時間是14個月，中位生存時間為35個月。腫瘤直徑<30 mm患者平均局部進展時間為23個月和直徑>30 mm患者的平均局部進展時間為14個月(P=0.20)。復發(fā)率從最初消融后的50%降低到第二次消融時的20% 。放療后的腫瘤組織容易壞死纖維化，其熱傳導能力增強，相對于未行放療的腫瘤組織，其消融完全所需要的時間相對較短，對于放療后的患者微波消融并發(fā)癥并未見明顯的增加，均在可耐受范圍之內(nèi)。對于放療治療進展后的患者，因無法行第二次放療及手術，微波消融成為主要甚至唯一的局部治療方法，腫瘤微波消融可明顯提高腫瘤的局部控制率，延長患者生存期，同時隨著消融次數(shù)的增加，消融范圍更加廣泛，消融更完全，腫瘤局部復發(fā)的概率下降。

2.6 微波消融治療特殊部位肺腫瘤

肺癌微波消融的臨床數(shù)據(jù)很多，但大部分為周圍型肺癌，對于中央型肺癌、靠近血管、靠近心臟、縱膈、膈肌的腫瘤消融相關報道較少。Maxwell AWP等[21]對于靠近心臟的肺腫瘤的消融進行了臨床研究，選擇10例靠近心臟且直徑<1cm的病人進行微波消融，患者短期內(nèi)并沒有發(fā)生心律失常，3個月內(nèi)沒有急性心梗， CT僅可見輕度局灶性心包增厚，心電圖和超聲心動圖檢查均正常。標準不良事件(CTCAE)1級并發(fā)癥8例，但無嚴重并發(fā)癥(CTCAE 3級或更高)。對于一些瘤體臨近心臟患者，微波消融是可行的，但需要嚴格的挑選合適的患者。而對于其他特殊部位的臨近胸壁的，已有學者進行人工氣胸條件下微波消融的研究，研究證明人工氣胸是一種安全有效緩解胸膜下肺腫瘤消融疼痛的方法[22]。對于這些臨近胸膜、心臟、膈肌、大動脈等相對風險高的腫瘤，通過降低消融功率、人工氣胸、縮短消融時間、嚴格把握適應證，保證消融的順利進行及安全性，同時也可取得有效的局部控制率，從而延長患者的無進展生存期及總生存率。

3 肺癌微波消融并發(fā)癥的研究進展

腫瘤微波消融是一種相對安全有效的治療方法，在消融中及消融后可出現(xiàn)一些并發(fā)癥，一些常見并發(fā)癥大都在可控制的范圍之內(nèi)，給予積極對癥處理后多可緩解，同時也存在一些相對罕見的并發(fā)癥。

3.1 常見并發(fā)癥的研究

微波消融常見并發(fā)癥為氣胸、胸腔積液、肺內(nèi)感染、疼痛等[23]。一些研究表明，氣胸與肺氣腫直接相關，少量氣胸患者可自行吸收，大量氣胸需通過胸腔閉式引流治療；胸腔積液與腫瘤距離胸壁的距離相關，腫瘤距離胸壁<1 cm為獨立影響因素，少量胸腔積液可自行吸收，大量積液需給以胸腔置管引流治療；肺炎與腫瘤直徑大、穿刺次數(shù)、消融時間相關，給予抗炎治療后好轉(zhuǎn)；消融術中可出現(xiàn)疼痛，消融結束后疼痛多緩解。

3.2 其他并發(fā)癥的研究

其他并發(fā)癥為支氣管胸膜瘺、皮下氣腫、咯血、真菌感染。支氣管胸膜瘺較少見，需要胸膜固定術或支氣管內(nèi)瓣膜植入術治療。皮下氣腫常與氣胸同時發(fā)生或繼發(fā)于支氣管胸膜瘺[24]，需要外科處理?？┭酁橄谶^程中損傷局部血管所致，較少見但可合并致命風險。近年有關于肺癌微波消融后真菌感染的報道，侵襲性肺曲霉菌病為非常罕見的并發(fā)癥，有消融后直接并發(fā)也有繼發(fā)于氣胸及支氣管胸膜瘺的患者，一些患者經(jīng)積極應用抗真菌藥物后好轉(zhuǎn)，嚴重患者可出現(xiàn)多臟器衰竭而死亡[25]，對于真菌感染要早期診斷并進行早期治療。

4 展 望

微波消融對一些患者已被證實為安全有效的治療方案，雖并發(fā)癥常見但不阻礙微波消融作為有效的治療方案。而且微波消融對于早期肺癌治療、聯(lián)合放化療靶向藥物治療成為研究的熱點，同時對于風險相對高的特殊部位腫瘤消融研究、小細胞肺癌的消融研究很少，值得去探索。同時早期癌局部微波消融聯(lián)合縱膈預防照射能否延緩患者復發(fā)及延長患者無癥狀生存期及生存率也是值得去研究。微波消融聯(lián)合化療對比手術治療，患者的收益如何也有待進一步研究。微波消融作為局部治療，其優(yōu)勢會逐步的體現(xiàn)。