EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展

吳書貴綜述 鐘曉鳴審校

作者單位：330029 江西省腫瘤醫(yī)院

肺癌在我國的發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤第1位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占85%，大多數(shù)患者確診時(shí)即為晚期，治療以化療等全身性治療為主[2]。本綜述總結(jié)了EGFR-TKI作為一線治療的臨床證據(jù)，以EGFR-TKI為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療、抗血管生存藥物等治療的療效和安全性，以及耐藥后治療策略和腫瘤免疫檢測點(diǎn)抑制劑治療。

1 表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)

EGFR是一種跨膜受體，與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等多種信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。 EGFR 敏感突變主要包括4種類型：外顯子18點(diǎn)突變、外顯子19缺失突變、外顯子20插入突變和外顯子21點(diǎn)突變。大約90%為外顯子19(del)缺失突變和外顯子21(L858R)點(diǎn)突變，而20外顯子的T790M突變與EGFR-TKI獲得性耐藥有關(guān)[3]。在18和20外顯子突變患者中，超過一半為吸煙患者[4]。EGFR敏感突變的患病率在高加索人群中為5%～10%，60%～70%常見于亞裔非吸煙的較年輕女性腺癌患者[5]。ERFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是一種小分子EGFR抑制劑，他們通過內(nèi)源性配體競爭性結(jié)合EGFR信號通路，最終產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡等一系列生物學(xué)效應(yīng)[3]。

2 EGFR突變晚期NSCLC一線治療選擇

在過去的十幾年里以鉑類為主的聯(lián)合化療一直是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療,然而總生存期(OS)不到1年，5年生存率不超過15%[2]。EGFR-TKI對比傳統(tǒng)鉑類聯(lián)合化療，多個(gè)RCT臨床研究[6-8]證明EGFR突變晚期NSCLC一線治療中EGFR-TKI明顯改善患者的無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)，并提高生活質(zhì)量，且3級及以上不良反應(yīng)顯著低于化療，奠定了EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺?在EGFR突變晚期NSCLC一線治療的地位。EGFR-TKI已被美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)推薦為EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的一線治療藥物。

3 一線EGFR-TKI對生存期OS的影響

多項(xiàng)研究表明，與化療相比，EGFR-TKI顯著延長PFS，然而這些研究并沒有報(bào)告OS的改善[6-8]。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究LUX Lung3[6]和LUX Lung6[7]，比較二代EGFR-TKI阿法替尼對比標(biāo)準(zhǔn)化療在一線治療EGFR突變晚期NSCLC中的療效，阿法替尼組均顯著提高了PFS。兩項(xiàng)研究匯總分析的結(jié)果顯示[9]，阿法替尼組比標(biāo)準(zhǔn)化療組顯著延長OS(31.7月VS 20.7月，P=0.0001)在外顯子19(del)缺失突變的患者中。一項(xiàng)法國回顧性大型研究顯示，對比野生型，EGFR突變亞型是PFS、OS的預(yù)后因素，多變量分析顯示一線治療選擇對OS沒有影響，19外顯子缺失突變對比外顯子21點(diǎn)突變更長OS，EGFR突變亞型有助于確定最適宜治療方案，同時(shí)考慮到臨床獲益、生活質(zhì)量、安全性以及錯失EGFR-TKI使用時(shí)機(jī)存在風(fēng)險(xiǎn)，一線優(yōu)先選擇EGFR-TKI治療[4]。

4 不同EGFR-TKI藥物之間療效比較

目前面臨的問題是如何正確選擇EGFR-TKI最大程度地提高患者的臨床獲益，多項(xiàng)研究進(jìn)行了不同EGFR-TKI藥物之間療效比較。WJOG 5108L[10]是第一個(gè)前瞻性隨機(jī)Ⅲ期臨床研究用于頭對頭比較兩種一代EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼)在EGFR突變晚期肺腺癌患者中的療效，然而并沒有達(dá)到主要研究終點(diǎn)mPFS，無法證明兩者之間PFS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上孰優(yōu)孰劣。包括突變狀態(tài)在內(nèi)的亞組分析未揭示2組在臨床療效方面有顯著差異的人群,但數(shù)據(jù)顯示在Ex19del患者中的PFS優(yōu)于L858R突變患者，這可能表明在用EGFR-TKI治療時(shí)需要區(qū)分Ex19del和L858R不同群體。CTONG0901[11]前瞻性的Ⅲ期臨床研究比較厄洛替尼與吉非替尼在EGFR(19外顯子或21外顯子)突變的晚期非小細(xì)胞肺癌中的安全性和有效性，主要終點(diǎn)mPFS為10.4月VS 13月(P=0.108)。無論EGFR外顯子19或外顯子21突變，厄洛替尼都沒有比吉非替尼顯示更好的效率和生存獲益，兩者都有類似的毒性，且無論是厄洛替尼組還是吉非替尼組，19外顯子突變患者的RR和OS明顯優(yōu)于21突變患者。ICOGEN研究[12]比較吉非替尼和?？颂婺?，兩者具有相似療效，?？颂婺峤M有更低治療相關(guān)不良反應(yīng)。

目前一、二代EGFR-TKI之間也進(jìn)行頭對頭比較。一項(xiàng)ⅡB期LUX Lung7研究[13]比較二代阿法替尼與一代吉非替尼在EGFR突變患者中的療效,結(jié)果顯示中位PFS(11.0月VS 10.9月，P=0.017)，對于真實(shí)世界的臨床實(shí)踐和治療而言，0.1個(gè)月的PFS獲益沒有太大的影響力，然而這個(gè)結(jié)果表明阿法替尼具有更廣泛和更持久的抑制作用，并且與吉非替尼相比能夠延長反應(yīng)時(shí)間(13.7月 VS 11.5月)。中位隨訪42.6個(gè)月后更新OS數(shù)據(jù)顯示阿法替尼與吉非替尼中位OS分別為27.9和24.5個(gè)月，無療效差異，亞組分析2組在19、21突變中OS相近[14]。另外一項(xiàng)國際多中心Ⅲ期ARCHER 1050臨床研究[15]比較二代達(dá)克替尼與吉非替尼在EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的療效，達(dá)克替尼組顯著改善PFS(14.7月VS 9.2月，P<0.0001)，達(dá)克替尼最常見的3～4級不良事件為皮炎痤瘡、腹瀉、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，該研究支持達(dá)克替尼作為一線治療的有效性。ARCHER 1050研究顯著提高PFS14.7個(gè)月，ARCHER 1050研究24個(gè)月無進(jìn)展生存率達(dá)克替尼(30.6%)高于LUX Lung7研究阿法替尼(17.6%)。兩研究顯示在Ex19del、L858R突變2個(gè)亞組之間在無進(jìn)展生存率和客觀反應(yīng)率方面沒有顯著療效差異[13,15]。

另一項(xiàng)FLAURA研究[16]頭對頭比較三代奧希替尼和一代EGFR-TKI(吉非替尼/厄洛替尼)，一線治療EGFR突變晚期NSCLC Ⅲ期臨床研究，在2017年ESMO大會上進(jìn)行公布，使用奧希替尼的患者中位PFS 18.9個(gè)月，對照組是10.2個(gè)月，明顯改善中位無進(jìn)展生存期，奧希替尼組具有兩倍多的緩解持續(xù)時(shí)間，在腦轉(zhuǎn)移亞組中奧希替尼同樣顯示出相當(dāng)?shù)寞熜?，并且總體安全性和標(biāo)準(zhǔn)治療相當(dāng)，3級以上不良反應(yīng)率更低。在所有Ⅲ期EGFR突變晚期NSCLC研究中[10-14]，奧希替尼PFS達(dá)到最高值，奧希替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC新的一線治療藥物，F(xiàn)LAURA研究顯示其無論是在有效率還是不良反應(yīng)方面都優(yōu)于一代TKI，目前生存期結(jié)果尚未公布。對于如何選擇EGFR-TKI用藥順序還得進(jìn)一步探索。

5 基于EGFR-TKI為基礎(chǔ)聯(lián)合治療研究

EGFR-TKI單藥治療對EGFR突變的NSCLC已經(jīng)取得較好治療效果，但療效仍有限，為了能讓患者在EGFR-TKI治療的基礎(chǔ)上更大地臨床獲益，目前基于EGFR-TKI聯(lián)合治療的幾項(xiàng)臨床研究已經(jīng)取得了令人滿意的結(jié)果。EGFR-TKI聯(lián)合化療最早的Ⅱ期臨床研究NEJ005/TCOG0902[17]，納入80例EGFR突變未治療的NSCLC患者隨機(jī)分為同期和順序交替吉非替尼和卡鉑/培美曲塞聯(lián)合治療，最后的結(jié)果顯示在同期和順序交替方案組中mPFS分別為18.3個(gè)月和15.3個(gè)月，吉非替尼同期方案有更好的OS(41.9月VS 30.7月；P=0.042)，觀察到的不良事件是可逆的，沒有出現(xiàn)致命的間質(zhì)性肺疾病。基于此研究結(jié)果吉非替尼聯(lián)合培美曲塞及卡鉑對比吉非替尼單藥治療EGFR突變晚期NSCLC患者的Ⅲ期隨機(jī)對照研究NEJ009(UMIN000006340)正在進(jìn)行中。對比化療聯(lián)合或交替厄洛替尼和單純化療一線治療晚期NSCLC的第1個(gè)隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床研究FASTACT-2[18]，數(shù)據(jù)顯示在EGFR突變患者中聯(lián)合治療組mPFS(16.8月VS 6.9月，P<0.001)和mOS(31.4月VS 20.6月，P=0.0092)均顯著優(yōu)于單純化療。隨機(jī)對照Ⅱ期研究JMIT[19]對比吉非替尼同步聯(lián)合培美曲塞和吉非替尼單藥一線治療EGFR突變的晚期NSCLC亞洲患者，吉非替尼聯(lián)合組顯示mPFS顯著優(yōu)于吉非替尼單藥組(15.8月VS 10.9月，P=0.029)，聯(lián)合組在不同EGFR突變類型的人群中均顯示PFS獲益，ORR相似，且19DEL患者敏感性更高，2組的總體生存數(shù)據(jù)尚不成熟；在安全性方面，聯(lián)合用藥組有更多3級或更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但是毒性是常見的和可控的。

有研究將抗血管生成單克隆抗體貝伐單抗與EGFR-TKI聯(lián)合使用，在非選擇性NSCLC患者中表現(xiàn)出臨床療效。Ⅲ期BeTa研究[20]在標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案失敗比較厄洛替尼和貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼單獨(dú)作為NSCLC的二線治療，EGFR突變陽性的亞組分析中聯(lián)合治療組mPFS (17.1個(gè)月)明顯長于單藥治療組(9.7個(gè)月)。根據(jù)這項(xiàng)研究結(jié)果一項(xiàng)多中心的隨機(jī)Ⅱ期研究JO25567[21]，比較厄洛替尼聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗作為EGFR突變NSCLC一線治療的有效性及安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的PFS(16.0月)長于厄洛替尼單藥治療(9.7個(gè)月)。 此外最近公布安全性數(shù)據(jù)顯示2組中嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相當(dāng)，3級及以上的不良反應(yīng)是高血壓和蛋白尿和出血，但都可控制，不會導(dǎo)致治療中斷[22]。厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗治療可能成為EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌一線治療方案的另一種選擇。聯(lián)合化療、抗血管生成藥物治療組的中位PFS比單藥EGFR-TKI治療歷史數(shù)據(jù)有提高?；贓GFR-TKI的聯(lián)合治療有更好的療效和可控的不良反應(yīng)，可作為有價(jià)值的治療方案應(yīng)用于臨床治療，但是并不是所有的聯(lián)合治療模式都可以應(yīng)用，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的體力狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力、安全性、個(gè)人意愿和臨床經(jīng)驗(yàn)選擇最合適的治療方法。

6 EGFR-TKI治療過程中進(jìn)展后治療

EGFR-TKI在經(jīng)過中位9～13個(gè)月的疾病控制后，最終會出現(xiàn)耐藥[23]。Yang等[24]根據(jù)疾病控制時(shí)間、腫瘤負(fù)荷、臨床癥狀將EGFR-TKI治療失敗患者分為3種模型：局部進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型、快速進(jìn)展型。確定臨床模式可能有利于后續(xù)治療和預(yù)測預(yù)后的策略，中國CSCO發(fā)布原發(fā)性肺癌診療指南根據(jù)不同的臨床進(jìn)展模式指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

對于局部進(jìn)展者，Weickhardt等研究[25]把局部治療的情況歸納為：顱內(nèi)局部進(jìn)展(適合全腦放療、腦立體放療、手術(shù)切除的沒有腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)進(jìn)展)；顱外局部進(jìn)展(≤4個(gè)病灶、同時(shí)適于體部立體放射、常規(guī)分割放射、外科切除的進(jìn)展)。多個(gè)回顧性分析[25-28]顯示EGFR突變患者出現(xiàn)局部進(jìn)展后，繼續(xù)EGFR-TKI治療聯(lián)合局部治療可繼續(xù)延長PFS或TTP時(shí)間4.0～13.8個(gè)月，亞組分析顯示相比多發(fā)進(jìn)展以及出現(xiàn)顱外進(jìn)展的患者,孤立進(jìn)展或單純顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展患者療效更佳。

對于緩慢進(jìn)展型者，前瞻性ASPIRATION研究[29]EGFR 突變的肺癌患者一線厄洛替尼在緩慢進(jìn)展后繼續(xù)使用厄洛替尼，由RECIST(實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)) 標(biāo)準(zhǔn)來定義第1個(gè)無疾病進(jìn)展生存(PFS1)，第2個(gè)PFS2 的節(jié)點(diǎn)是由研究者來決定停止藥物。在19或者21突變患者中PFS1為11個(gè)月，PFS2 為14.1個(gè)月，如果患者在緩慢進(jìn)展后繼續(xù)服用TKI，有3.1個(gè)月的PFS臨床獲益。這對于許多緩慢、無痛、無癥狀的疾病進(jìn)展的患者可以繼續(xù)應(yīng)用最初的靶向藥物，在臨床醫(yī)生決定繼續(xù)維持不會獲益時(shí)再改變治療方案。

對于廣泛進(jìn)展，來自Ⅲ期全球多中心IMPRESS[30]臨床研究，71個(gè)中心共入組265 例患者在EGFR突變一線吉非替尼耐藥后對比化療和化療聯(lián)合吉非替尼的療效，隨機(jī)接受培美曲塞/順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼或安慰劑，吉非替尼治療組對比安慰劑組中位PFS 并無顯著改善，均為5.4個(gè)月，初步結(jié)果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好OS。來自IMPRESS[31]關(guān)于OS的更新數(shù)據(jù)顯示繼續(xù)吉非替尼聯(lián)合順鉑和培美曲塞與安慰劑聯(lián)合順鉑和培美曲塞相比，中位OS為13.4和19.5個(gè)月(P=0.016)，最終OS數(shù)據(jù)支持較早的PFS結(jié)果，一線耐藥進(jìn)展后不再給予TKI治療，這對于EGFR-TKI耐藥的患者以鉑類為主的化療目前仍為經(jīng)典治療選擇。

7 EGFR T790M突變陽性治療

EGFR-TKI耐藥可分為原發(fā)性和獲得性耐藥,原發(fā)性耐藥是指進(jìn)展性疾病或穩(wěn)定疾病的患者對EGFR-TKI的最佳應(yīng)答，獲得性或繼發(fā)性耐藥是指在最初的客觀反應(yīng)或長期穩(wěn)定之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者[23]。Camidge[32]將EGFR-TKI 繼發(fā)耐藥分為4 類，包括：①EGFR通路的二次突變，如T790M 突變(可同時(shí)可合并EGFR擴(kuò)增)，其他少見突變?nèi)鏛747、D761Y等；②旁路激活或下游通路的激活，如c-MET 擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增及BRAF突變；③組織學(xué)轉(zhuǎn)化，如EGFR-TKI敏感的非小細(xì)胞肺癌在治療過程中向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，或者上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)；④腫瘤異質(zhì)性：多種TKI耐藥機(jī)制共同存在如T790突變與MET擴(kuò)增。T790M突變占耐藥原因的主導(dǎo)地位，50%～60%的耐藥機(jī)制是EGFR 20號外顯子第790 位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M)，從而改變了ATP 的親和性，導(dǎo)致EGFR-TKI 不能有效阻斷信號通路而產(chǎn)生耐藥[32]。

針對T790M突變有多個(gè)3代EGFR-TKI藥物正在研究，如AZD9291，CO-1686，HM61713，ASP8273，EGF816和PF-06747775[33-36]，其中AZD9291 是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑。研究表明AZD9291 對EGFR-TKI 耐藥合并T790M 突變的患者有明顯療效[33]。隨機(jī)對照臨床Ⅲ期AURA3研究[36]對比三代奧希替尼和含鉑雙藥化療經(jīng)一線EGFR-TKI治療耐藥后伴EGFR T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效及安全性，奧希替尼顯著延長PFS(10.1月VS 4.4月，P<0.001)，有效率與對照組相比(71%VS31%，P<0.001)，緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月對比4.1個(gè)月?；诖搜芯浚覈鳦FDA批準(zhǔn)第三代肺癌靶向藥物奧希替尼用于EGFR-TKI耐藥、并經(jīng)檢測存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。針對其他耐藥機(jī)制研究正在進(jìn)行中。

三代TKI帶來明顯的獲益的同時(shí)，腫瘤耐藥問題仍未解決，研究表明EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域C797S突變是針對第三代靶向T790M突變不可逆EGFR抑制劑的主要機(jī)制[37-38]。研究發(fā)現(xiàn)EAI045在EGFR突變中具有最高的選擇性抑制作用，并在二聚化缺陷型EGFR突變體中顯著活躍，西妥昔單抗可通過阻止EGF配體結(jié)合而阻斷EGFR二聚化，EAI045和西妥昔單抗的聯(lián)合治療在攜帶L858R/T790M/C797S的EGFR突變的小鼠模型中腫瘤明顯縮小[38]。EAI045代表第1個(gè)四代EGFR-TKI藥物用于克服T790M和C797S突變，但目前的研究僅處于臨床前階段。此外C797S突變不是第三代EGFR-TKI耐藥的唯一機(jī)制，EAI045并沒有完全克服這些耐藥問題，第四代EGFR-TKI還有很長的路要走。

8 免疫檢測點(diǎn)抑制劑在EGFR突變晚期NSCLC中研究

腫瘤免疫治療以程序性死亡受體-1(PD-1)及其程序性死亡配體-1(PD-L1)為靶點(diǎn)的免疫治療藥物在黑色素瘤中取得良好的療效和耐受性[39]。免疫治療藥物為NSCLC的治療提供了新的治療選擇。Nivolumab是第1個(gè)NSCLC二線治療的抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究其中一項(xiàng)晚期鱗癌NSCLC[40]，另一項(xiàng)晚期非鱗癌NSCLC[41]，結(jié)果Nivolumab中位生存期明顯延長且有更低不良反應(yīng)。兩項(xiàng)研究匯總分析[42]顯示Nivolumab具有長期的臨床獲益和良好的耐受性，除PD-L1表達(dá)水平外，有吸煙史、EGFR野生型的患者接受PD-1抑制劑治療獲益比例較高。Olivier Bylicki[43]匯總多項(xiàng)研究顯示EGFR突變NSCLC免疫治療與化療相比并沒有帶來OS、PFS獲益，可能只有少數(shù)患者在亞組分析中進(jìn)行了檢測。TATTON Ib臨床研究嘗試在EGFR陽性患者免疫檢測點(diǎn)抑制劑Durvalumab與奧希替尼聯(lián)合治療，但研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療毒性很強(qiáng)，這一研究被停止[44]。對于EGFR陽性患者如何采取免疫治療還是一個(gè)技術(shù)上的瓶頸，需更多前瞻性臨床研究證實(shí)。

盡管EGFR-TKI可以使EGFR突變患者明顯受益，然而所有EGFR突變患者從第1代到第4代EGFR-TKI治療后腫瘤的耐藥仍然是不可避免的，問題根源可能是腫瘤高度異質(zhì)性，基因組及其不穩(wěn)定，導(dǎo)致不同腫瘤細(xì)胞進(jìn)化方式不同，因此出現(xiàn)藥物對某些腫瘤細(xì)胞有效，對另外一些腫瘤細(xì)胞無效。TRACERx研究[45]顯示瘤內(nèi)異質(zhì)性可增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和患者因染色體不穩(wěn)定而死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對于腫瘤異質(zhì)性和耐藥機(jī)制的檢測主要依靠腫瘤活檢，隨著二代測序發(fā)展，不能行組織學(xué)檢測的患者可行血液ctDNA檢測。基于更多突變基因靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，肺癌分型更加細(xì)化，需要更敏感預(yù)測標(biāo)志物來精確篩選患者，根據(jù)療效檢測標(biāo)準(zhǔn)來精準(zhǔn)跟蹤療效。在采取臨床決策時(shí)同時(shí)考慮生物標(biāo)志物敏感性、藥物耐藥性、腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境。