胸部放療聯(lián)合吉非替尼治療中晚期非小細(xì)胞肺癌

盧衍萍，蓋龍嫻，武　霞

肺癌已成為我國最常見的惡性腫瘤［1］，其發(fā)生率呈逐漸上升趨勢，且發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，同步放化療雖有一定療效，但由于患者不能耐受同步放化療的不良反應(yīng)，因此迫切需要找尋高效低毒的治療方案［2］。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）患者中，單純應(yīng)用胸部放射治療可以延長患者生存時間［3］。近來研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）在晚期NSCLC中較標(biāo)準(zhǔn)方案化療有顯著優(yōu)勢，且毒性低于化療［4］。為此筆者選擇目前廣泛應(yīng)用的EGFR－TKI藥物吉非替尼聯(lián)合放射治療，對中晚期的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行治療，并對其治療效果進(jìn)行分析，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2012年10月—2015年10月確診的中晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者120例，經(jīng)評估預(yù)計生存期＞6個月者；其中男70例，女50例；年齡60～80歲。均經(jīng)組織病理學(xué)證實為腺癌，其中96例進(jìn)行了基因檢測發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變，其余24例患者EGFR基因狀態(tài)未知。疾病確診均采用肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，臨床分期為：Ⅲ期患者74例，Ⅳ期患者46例。按照隨機(jī)原則分為觀察組及對照組，每組各60例，兩組患者一般資料比較［年齡、性別、臨床分期，生活質(zhì)量（KPS評分）等］無明顯差異（P＞0．05）。

1.2方法觀察組及對照組均采用CBCT圖像引導(dǎo)下適形調(diào)強(qiáng)放療，采用CT模擬定位，真空負(fù)壓墊固定體位，三維激光燈擺位，然后用螺旋CT獲取平掃及增強(qiáng)掃描圖像，并將CT圖像傳輸?shù)酵呃锇灿媱澫到y(tǒng)，根據(jù)CT掃描結(jié)果勾畫靶區(qū)，計劃靶區(qū)的體積軸位平面向外增加0．5 cm左右，縱向平面需向外增加 1．0 cm 左右。 劑量 50～60 Gy/25～30 次，每次劑量為2 Gy，每周放療5次。觀察組除進(jìn)行上述放療，同時給予口服吉非替尼250 mg/d，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)同一名醫(yī)師及護(hù)士對所有入組患者進(jìn)行跟蹤隨訪，觀察兩組患者近期療效、遠(yuǎn)期療效、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1療效觀察指標(biāo)（1）參照國際抗癌聯(lián)盟制定的實體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)1．1版［5］進(jìn)行肺病灶治療效果及全身治療效果評價，完全緩解（CR）為病灶完全消失且維持4周以上，部分緩解（PR）為腫瘤體積縮小≥50%且維持4周以上，穩(wěn)定（SD）為腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%，進(jìn)展（PD）為病灶增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。有效率 （RR）＝CR+PR/總例數(shù)×100%， 疾病控制率 （DCR）R＝CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。（2）放化療不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)。①根據(jù)WHO分級標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)毒性反應(yīng)分級如下：白細(xì)胞0級為≥4．0×109/L、 Ⅰ級為 3．0～3．9×109/L、 Ⅱ級為 2．0～2．9×109/L、Ⅲ級為 1．0～1．9×109/L、Ⅳ級為＜1．0×109/L。血小板 0 級為≥100×109/L、Ⅰ級為 75～99×109/L、Ⅱ級為 50～74×109/L、Ⅲ級為 25～49×109/L、 Ⅳ級為＜25×109/L。血紅蛋白0級為≥110 g/L、Ⅰ級為95～109 g/L、Ⅱ級為 80～94 g/L、Ⅲ級為 65～79 g/L、Ⅳ級為＜65 g/L。②美國腫瘤放射治療協(xié)作組和歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（RTOG/EORTC）放射性肺炎分級標(biāo)準(zhǔn)。急性放射性肺炎：0級：無變化；Ⅰ級：輕度干咳或勞累性呼吸困難；Ⅱ級：持續(xù)性咳嗽需要麻醉性鎮(zhèn)咳劑，輕微活動即出現(xiàn)呼吸困難，但休息時無呼吸困難；Ⅲ級：嚴(yán)重咳嗽麻醉性鎮(zhèn)咳劑無緩解，休息時有呼吸困難出現(xiàn)急性肺炎的臨床表現(xiàn)或放射影像學(xué)改變，需間斷吸氧或激素治療；Ⅳ級：嚴(yán)重呼吸困難，需要持續(xù)吸氧。晚期放射性肺炎：0級：無變化；Ⅰ級：無癥狀或癥狀輕微如干咳，放射影像學(xué)輕微改變；Ⅱ級：有中度癥狀的肺纖維化或肺炎表現(xiàn)（劇烈咳嗽）低熱，放射影像學(xué)有斑片狀浸潤改變；Ⅲ級：有嚴(yán)重癥狀的肺纖維化或肺炎表現(xiàn)，放射影像學(xué)有致密陰影；Ⅳ級：出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難，需要持續(xù)吸氧或輔助呼吸。③根據(jù)WHO分級標(biāo)準(zhǔn)消化道反應(yīng)分級。0級：無惡心嘔吐；Ⅰ級：惡心無嘔吐：Ⅱ級：有時嘔吐，不需要治療；Ⅲ級：嘔吐需要治療；Ⅳ級：難以控制的嘔吐。

1.3.2用KPS評分法評估兩組患者的生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)為：正常生活，無癥狀和體征為100分；能進(jìn)行正?；顒?、有輕微癥狀和體征為90分；勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?，有一定癥狀和體征為80分；生活可自理，但不能維持正常活動或工作為70分；有時需人輔助，但大多數(shù)時間可自理為60分；常需人照顧為50分；生活不能自理，需特別照顧為40分；生活嚴(yán)重不能自理為30分；病重，需住院積極支持治療為20分；病危，臨近死亡為10分；死亡為0分。

1.4隨訪隨訪截止日期為2017年10月1日，患者復(fù)診和隨訪內(nèi)容包括體檢、胸部CT、腹部超聲、實驗室檢查、全身骨掃描和顱腦MRI等。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 19．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （x±s）表示，組間比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以（%）表示，采用 χ2檢驗，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效評價放療結(jié)束后兩組患者的RR為83．3%、50%（χ2＝9．16，P＜0．05），DCR 為 100%、83．3%（χ2＝6．48，P ＜0．05），PD 為 16．7% 、0（χ2＝8．16，P ＜0．05）。放療后 3 個月兩組患者的 RR 為 86．7%、50%（χ2＝9．86，P＜0．05），DCR 為 100%、76．7%（χ2＝7．42，P＜0．05），PD 為 23．3%、0（χ2＝11．24，P＜0．05）。 放療結(jié)束后 1 年兩組患者的 RR 為 73．3%、33．3%（χ2＝11．16，P ＜0．05），DCR 為 54% 、60% （χ2＝8．48，P ＜0．05），PD 為 10%、40%（χ2＝9．48，P＜0．05）。 放療結(jié)束后 2 年兩組患者的 RR 為 46．7%、16．7%（χ2＝8．92，P＜0．05），DCR 為 70%、43%（χ2＝9．64，P＜0．05），PD 為30%、27%（χ2＝10．62，P＜0．05）。 兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。

2.2不良反應(yīng)兩組患者治療過程中常見的不良反應(yīng)有血液學(xué)毒性反應(yīng)、放射性肺炎、消化道反應(yīng)等。結(jié)果顯示兩組患者在白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血、放射性肺炎、消化道反應(yīng)方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），其中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞下降、血小板減少、貧血、消化道反應(yīng)可通過對癥治療恢復(fù)正常，說明同時埃克替尼聯(lián)合放療與單獨放療相比，并未增加放療的不良反應(yīng)。

2.3生活質(zhì)量比較兩組患者放療前、放療結(jié)束、放療后3個月、放療后1年、放療后2年生活質(zhì)量KPS評分，結(jié)果提示：放療前與放療后觀察組與對照組患者生活質(zhì)量無明顯差別 （t分別為 0．76、0．901，P＞0．05）。 放療后 3 個月、放療后 1 年及放療后2年患者觀察組患者的生活質(zhì)量明顯好于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （t分別為3．246、6．892、7．419，P＜0．05）。

3　討論

中晚期非小細(xì)胞肺癌患者由于癌細(xì)胞的浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，容易錯失最佳手術(shù)時機(jī)。放療是治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的主要手段，但是在放療后1～2年，大部分患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［6］，患者的放療5年生存率為5%左右［7］。近年來，肺癌化療的療效并未取得突破性進(jìn)展，而EGFR－TKI通過競爭性的搶占酪氨酸激酶區(qū)域的ATP結(jié)合位點，抑制磷酸化過程和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期滯留、凋亡和抑制血管形成［8］，使晚期NSCLC患者生存期顯著延長。10余年來，EGFR－TKI的研究已經(jīng)取得了可喜的結(jié)果，多項大型的國際多中心臨床研 究［9］均 已 證 實 ，隨 后 幾 項 大 型 研 究［10，11］均 通 過EGFR－TKI一線治療對比化療，證實了一線EGFRTKI治療在EGFR突變患者中的療效。以吉非替尼為代表的EGFR－TKI藥物能明顯提高EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者有效緩解率，提高生活質(zhì)量，延長生存期，目前被多部指南推薦用于EGFR基因突變陽性晚期NSCLC的一線治療和EGFR基因突變狀態(tài)不明的二、三線治療。

EGFR抑制劑還具有明確的放射增敏作用，腫瘤細(xì)胞的放射敏感度與EGFR的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，這一理論也在多項臨床前研究中得到證實。有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的信號傳導(dǎo)能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對放療耐受，使EGFR失活，讓腫瘤細(xì)胞對傳統(tǒng)放療變得敏感［12］。Martinez 等［13］報道比較厄洛替尼聯(lián)合胸部放療與單純胸部放療療效的Ⅱ期研究結(jié)果，結(jié)果提示同步治療組的 CR 率更高 （41．5%、21．4%，P＝0．046）。朱川等［14］回顧性分析了 64 例 EGFR－TKI聯(lián)合胸部同步放療治療Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效及安全性，結(jié)果提示聯(lián)合治療組ORR較高（71．1%、46．2%，P＝0．02），中位 PFS 分別為 11．5 和10．1 個月（P＝0．85），中位 OS 分別為 26．7 和 23．4 個月（P＝0．32），不良反應(yīng)方面兩組均較輕微。 鄭遠(yuǎn)達(dá)等［15］研究應(yīng)用?？颂婺嶂委熡行У幕颊呗?lián)合局部放療，取得了不俗的成績，43例患者中有13例患者生存時間超過3年，最長1例患者無瘤生存 74．1個月。

該研究將確診的中晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者120例隨機(jī)分為觀察組及對照組，兩次均采用適形調(diào)強(qiáng)放療，觀察組除進(jìn)行上述放療，同時給予口服吉非替尼250 mg/d。比較兩組患者的有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、疾病進(jìn)展（PD），結(jié)果提示觀察組在放療結(jié)束后、放療后3個月、放療后1年、放療后2年的有效率及疾病控制率明顯高于對照組，疾病進(jìn)展明顯低于對照組。觀察比較兩組患者治療過程中出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)，在白細(xì)胞下降、血小板減少、貧血、放射性肺炎、消化道反應(yīng)方面比較無明顯差異，其中Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)可通過對癥治療恢復(fù)正常，說明同時埃克替尼聯(lián)合放療與單獨放療相比，并未增加放療的不良反應(yīng)。比較患者的生活質(zhì)量KPS評分，結(jié)果顯示放療前與放療后比較兩組患者生活質(zhì)量無明顯差別（P＞0．05）；放療后 3個月、放療后1年及放療后2年觀察組患者生活質(zhì)量明顯好于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。

綜上所述，中晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用胸部調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合吉非替尼治療，能顯著提高疾病的有效率、疾病控制率，且不良反應(yīng)較輕，是老年中晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳治療方案之一。不足之處，本研究的病例數(shù)較少，隨訪時間較短，最終結(jié)論有待擴(kuò)大樣本及延長隨訪時間來驗證。