靶向抑制線粒體程序性壞死通路的抗子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷作用和機(jī)制

李書平, 韓 慧, 胥紅斌

(江蘇省常州市第二人民醫(yī)院 產(chǎn)科, 江蘇 常州, 213164)

眾所周知，缺血再灌注損傷是組織在缺血后又恢復(fù)供血，由氧自由基攻擊相應(yīng)組織細(xì)胞等多種機(jī)制引起的更為嚴(yán)重的損傷。自1977年, Hearse首次提出這一概念后，對(duì)其的研究主要集中在心、腦、肝、腎等臟器，對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的研究還十分不足。子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷在臨床實(shí)踐中屢見不鮮，越來(lái)越受到科研工作者和臨床醫(yī)生的重視。本研究從抑制線粒體程序性壞死通路出發(fā)，探討缺血再灌注損傷在子宮內(nèi)膜細(xì)胞中的潛在防治可能和理論基礎(chǔ)，現(xiàn)綜述如下。

1 缺血再灌注損傷的定義

缺血所引起的組織損傷是疾病致死的主要原因之一。缺血再灌注損傷是指組織器官經(jīng)過(guò)一定時(shí)間缺血再恢復(fù)血液灌注后其代謝、功能和結(jié)構(gòu)的損傷反而加重，甚至出現(xiàn)不可逆損傷的現(xiàn)象。在缺血性疾病搶救和治療過(guò)程中，科學(xué)家們漸漸發(fā)現(xiàn)，對(duì)組織造成損傷的主要因素，不是缺血本身引起的，而是恢復(fù)血液供應(yīng)后，過(guò)量的自由基攻擊這部分重新獲得血液供應(yīng)的組織內(nèi)的細(xì)胞而造成的，這種損傷，稱為缺血再灌注損傷(I/R)[1]。

盡管血流恢復(fù)對(duì)于防止組織死亡是絕對(duì)必要的，但將氧合血液再灌注到缺氧區(qū)域這件事本身可能會(huì)增加組織損傷，且超過(guò)單獨(dú)局部缺血所產(chǎn)生的組織損傷[2]。在外科手術(shù)、器官移植、創(chuàng)傷性休克、燒傷、凍傷和血栓等血液循環(huán)障礙時(shí)，都會(huì)出現(xiàn)缺血后再灌注損傷，并且具有潛在的危害和致殘后果。

2 缺血再灌注損傷在婦產(chǎn)科的重要性

任何有創(chuàng)檢查、婦產(chǎn)科手術(shù)，都有可能發(fā)生子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷，并進(jìn)而影響子宮的生殖功能。婦產(chǎn)科手術(shù)中，缺血再灌注損傷更是造成子宮大出血、子宮壞死和敗血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥的主要因素之一[3-9]。而臨床常用的子宮收縮藥，如縮宮素催產(chǎn)和引產(chǎn)及產(chǎn)后出血，均有可能造成子宮收縮止血或阻斷血管止血的同時(shí)，造成子宮缺血再灌注損傷[10-12]。由此可得，減少或防治子宮缺血再灌注損傷是婦產(chǎn)科臨床實(shí)踐中的重要一環(huán)。

目前對(duì)于缺血再灌注損傷的研究多集中在對(duì)心、腦血管、肝、腎等疾病的研究上，其對(duì)于生殖器官影響的研究較少[13-15]。子宮缺血再灌注損傷是臨床婦產(chǎn)科常見的一種病理生理變化，近年來(lái)研究表明細(xì)胞凋亡與組織器官缺血再灌注損傷有關(guān)。抗子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷作用和機(jī)制的研究，尋找高效、靶向的藥物，是產(chǎn)科的前沿問(wèn)題，更為臨床防治子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷提供了潛在可能性和理論依據(jù)。

3 子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷的作用機(jī)制

缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其過(guò)程是多因素的，涉及多種機(jī)制。以往研究[16-21]認(rèn)為與氧自由基的產(chǎn)生、能量代謝障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及炎性細(xì)胞激活并釋放炎性細(xì)胞因子等因素有關(guān)。

缺血再灌注時(shí)，細(xì)胞線粒體ATP生成減少，伴隨呼吸鏈電子傳遞減弱，導(dǎo)致線粒體膜電位(MMP)下降和活性氧簇(ROS)大量生成，引起氧化應(yīng)激，觸發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)開放，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C(CytoC)等線粒體蛋白釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷[17, 22-26]。

mPTP由蛋白電壓依賴性陰離子通道(VDAC, 位于線粒體外膜)、腺苷酸轉(zhuǎn)位子-1 (ANT-1, 位于線粒體內(nèi)膜)及親環(huán)蛋白D(CyPD, 位于線粒體基質(zhì))組成[27-28]。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔是在生理?xiàng)l件下封閉的非選擇性、大電導(dǎo)通道。mPTP的打開導(dǎo)致線粒體功能的消除，是缺血/再灌注導(dǎo)致的心肌細(xì)胞壞死的主要機(jī)制，并且可以通過(guò)使用藥理學(xué)或遺傳操作直接抑制mPTP開放限制了體內(nèi)梗死面積。

多個(gè)促生存信號(hào)通路通常靶向抑制mPTP開放。盡管mPTP的分子結(jié)構(gòu)尚未建立，但最近的研究[29]已經(jīng)表明了，每個(gè)mPTP亞基的作用和幾種與mPTP直接相互作用的蛋白質(zhì)的功能。Cell等[30-31]雜志發(fā)表的論文證實(shí), P53在調(diào)節(jié)線粒體mPTP通道開放中起核心作用。mPTP的開放導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜電位的喪失, ATP產(chǎn)生的破壞, ROS產(chǎn)生增加，細(xì)胞器腫脹，線粒體功能障礙以及隨之而來(lái)的壞死。

親環(huán)蛋白D以及腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體和磷酸鹽載體被認(rèn)為是參與mPTP開放的重要調(diào)節(jié)劑。ROS的產(chǎn)生增加可以進(jìn)一步觸發(fā)其他通過(guò)PARP1等分子介導(dǎo)的壞死途徑，導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷[32]。多種應(yīng)激誘導(dǎo)P53磷酸化激活，后者轉(zhuǎn)位到線粒體并和CyPD耦聯(lián)，介導(dǎo)mPTP開放及細(xì)胞壞死[30, 33]。有趣的是，該通路并不介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，因此該通路又被稱之為“程序性壞死通路”[30, 34-35]。

最新的研究[36-37]結(jié)果證實(shí)，該線粒體“程序性細(xì)胞壞死”通路同樣介導(dǎo)了氧糖剝奪后復(fù)氧(OGDR, 一種體外缺血再灌注模型)誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞損傷。在人T-HESC子宮內(nèi)膜細(xì)胞中, OGDR誘導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死，具體表現(xiàn)為: 線粒體內(nèi)CyPD-p53-ANT1耦聯(lián)，線粒體去極化，MMP下降，并伴隨著ROS生成，細(xì)胞色素C釋放及乳酸脫氫酶(LDH)胞外釋放。

4 親環(huán)蛋白D抑制劑靶向抑制線粒體程序性壞死

親環(huán)蛋白D抑制劑環(huán)孢菌素A(CsA)[38]及shRNA敲減親環(huán)蛋白D均能顯著抑制OGDR誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞損傷[39]。與此同時(shí)，研究人員們還發(fā)現(xiàn)，中藥單體人參Rh2(GRh2)亦能顯著抑制該程序性細(xì)胞壞死通路而保護(hù)子宮內(nèi)膜細(xì)胞免受OGDR損傷。

目前已知的親環(huán)蛋白D抑制劑有環(huán)孢菌素A/CsA, Debio 025, SCY-635, NIM 811及新型小分子抑制劑Compound 19等，下面將分別介紹這些親環(huán)蛋白D抑制劑。

4.1 環(huán)孢菌素A

環(huán)孢菌素A(CsA)是一種從絲狀真菌(tolypocladium inflatum)培養(yǎng)液中分離出的由 11 個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽。從 20 世紀(jì) 80 年代開始，環(huán)孢菌素A就作為免疫抑制劑用于臨床。它在器官移植治療中發(fā)揮了重大作用，奠定并推動(dòng)了器官移植的發(fā)展。作為免疫抑制劑它還被應(yīng)用于一些自身免疫性疾病的治療，如對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及白塞病(Behet′s disease, 貝赫切特綜合征)，取得了較為滿意的療效。對(duì)1型糖尿病、牛皮癬和寄生蟲病如瘧疾、血吸蟲等有一定療效。此外，環(huán)孢菌素 A 還具有廣泛的其他生物學(xué)活性，如抗真菌、抗寄生蟲、抗 HIV、抗炎、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥等作用。

近年來(lái)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A在許多細(xì)胞和體內(nèi)模型中顯示出細(xì)胞保護(hù)性能，這可能取決于親環(huán)蛋白A與鈣調(diào)磷酸酶或親環(huán)蛋白D與線粒體通透性轉(zhuǎn)換(PT)孔的相互作用的干擾。這一通路與組織缺血再灌注損傷的通路不謀而合。故近年來(lái)環(huán)孢菌素A已被提出用于預(yù)防急性心肌梗死(MI)再灌注損傷的治療。根據(jù)一項(xiàng)Meta分析[40]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，環(huán)孢素對(duì)梗死面積有不同程度的影響，這為缺血再灌注損傷的防治提供了潛在的可能性。但是，由于其存在比較嚴(yán)重的肝毒性、腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、常見的厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)以及溶解性差，治療指數(shù)窄，生物利用度低等缺點(diǎn)，影響了它在這些領(lǐng)域的進(jìn)一步應(yīng)用。人們開始嘗試對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，合成了一系列化合物，并從中尋找毒副作用低的免疫抑制劑，或雖然無(wú)免疫抑制活性，但毒性低，具有其他生物學(xué)活性的衍生物。

4.2 Debio025

不同于環(huán)孢菌素A, Debio 025是一種沒(méi)有免疫抑制活性的親環(huán)素抑制劑。它是一種合成的環(huán)孢菌素，雖不具有免疫抑制能力，但對(duì)親環(huán)蛋白A(CypA)相關(guān)的順式-反式脯氨酰異構(gòu)酶(PPIase)活性具有高抑制效力。在體外和體內(nèi)都證實(shí)了與環(huán)孢菌素相比缺乏免疫抑制作用[41]。它可與親環(huán)蛋白D形成二元復(fù)合物，使線粒體通透性毛細(xì)孔脫落，并隨后導(dǎo)致細(xì)胞壞死[42-43]。因此, Debio 025只是選擇性地與親環(huán)蛋白D結(jié)合，而沒(méi)有環(huán)孢菌素A那樣強(qiáng)烈的不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)證實(shí), Debio 025的安全性來(lái)源于總患者人數(shù)約1 800例，這支持了第三階段關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)[44]。但Debio 025與親環(huán)蛋白D形成二元復(fù)合物，與環(huán)孢菌素A相比，二元復(fù)合物對(duì)鈣調(diào)磷酸酶的親和力顯著降低。因此，其治療效果也相應(yīng)不足。

4.3 SCY-635

SCY-635是一種新型非免疫抑制性環(huán)孢菌素類似物。SCY-635以納摩爾濃度抑制親環(huán)蛋白的肽基脯氨酰異構(gòu)酶活性，但在濃度高達(dá)2 μmol/L時(shí)未顯示出可檢測(cè)到的鈣調(diào)磷酸酶磷酸酶活性的抑制[45]。同Debio 025相似, SCY-635也沒(méi)有免疫制性，但與環(huán)孢菌素A相比, SCY-635與親環(huán)蛋白D形成二元復(fù)合物，二元復(fù)合物對(duì)鈣調(diào)磷酸酶的親和力顯著降低，在提高濃度的情況下，仍難以達(dá)到預(yù)期療效。

4.4 NIM811

NIM811是一種線粒體通透性轉(zhuǎn)換抑制劑，也被稱為N-甲基-4-異亮氨酸環(huán)孢菌素，它是一種結(jié)合親環(huán)蛋白的四取代的環(huán)孢菌素類似物，它與親環(huán)蛋白以高于環(huán)孢菌素的親和力結(jié)合，然而這種二元復(fù)合物不能結(jié)合鈣調(diào)磷酸酶，因此缺乏免疫抑制活性。也有研究[46]認(rèn)為, NIM 811對(duì)凋亡的抑制作用與CsA相當(dāng)，但在較高濃度下CsA失去效力，而NIM 811沒(méi)有。從而認(rèn)為NIM 811可抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換，對(duì)其所引起的細(xì)胞凋亡和壞死細(xì)胞死亡有一定的作用。

然而, NIM 811和SCY-635的臨床試驗(yàn)僅限于探索性的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入小型、相對(duì)明確的患者群體。因此，這些化合物的完整臨床安全性尚待確定。無(wú)論是環(huán)孢菌素A這一經(jīng)典的親環(huán)蛋白D抑制劑，還是Debio 025, SCY-635, NIM 811這些新型非免疫抑制性環(huán)孢菌素類似物，由于這些親環(huán)蛋白D抑制劑存在所需濃度高、特異性差、水溶性差、毒副作用大等原因，成藥性差，故臨床應(yīng)用前景并不樂(lè)觀[44, 47-48]。

4.5 Compound 19

為了進(jìn)一步改進(jìn)和研發(fā)親環(huán)蛋白D抑制劑, Shore等[49]根據(jù)親環(huán)蛋白D的分子機(jī)構(gòu)，研發(fā)了多種可能的親環(huán)蛋白D選擇性抑制劑，并鑒定Compound 19(化合物19, C19)為高效的、選擇性的親環(huán)蛋白D小分子抑制劑[50]?；衔?9介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)需要與親環(huán)蛋白D結(jié)合，因?yàn)楫?dāng)親環(huán)蛋白D被靶向的shRNA沉默時(shí)，化合物19就不能進(jìn)一步保護(hù)細(xì)胞免受缺血再灌注損傷?；衔?9幾乎阻斷缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的p53-CyPD線粒體締合, mPTP開放和隨后的細(xì)胞色素C釋放。進(jìn)一步的研究表明，化合物19抑制紫外線誘導(dǎo)的活性氧(ROS)產(chǎn)生，脂質(zhì)過(guò)氧化和DNA損傷?；衔?9可能通過(guò)沉默親環(huán)蛋白D從而調(diào)節(jié)線粒體死亡途徑。因此，化合物19可能是可以用于治療子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷等疾病的先導(dǎo)化合物[50]。根據(jù)該研究的方法，便可人工合成該小分子化合物。

隨后，科研工作者們的初步研究結(jié)果證實(shí)，低濃度的化合物19(1 μmol/L)能顯著抑制OGDR誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞程序性壞死。其活性要顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的親環(huán)蛋白D抑制劑CsA。因此，通過(guò)體內(nèi)、外系統(tǒng)觀察新型親環(huán)蛋白D抑制劑化合物19抗子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷作用，解析其作用的分子機(jī)制，可能是臨床實(shí)踐中抗子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺血再灌注損傷的新思路、新工具。

通過(guò)對(duì)近年來(lái)科研工作的匯總，作者認(rèn)為I/R(體外則為OGDR模型)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞p53線粒體轉(zhuǎn)位[51]后者親環(huán)蛋白D(線粒體mPTP組成蛋白)耦聯(lián)，從而介導(dǎo)線粒體mPTP開放，細(xì)胞色素C釋放, ROS生成，細(xì)胞程序性壞死。該機(jī)制可能是I/R誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞損傷的核心分子機(jī)制。而通過(guò)藥理學(xué)(如化合物19)手段，便可靶向阻斷該線粒體通路而抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞死亡。

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