聯(lián)合胰島素治療在口服降糖藥物血糖控制不佳2型糖尿病患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

劉 舒, 蘇 珂

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院, 廣西 桂林, 541001)

2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制不佳會增加高血壓、冠心病、卒中風(fēng)險，還會導(dǎo)致精神和認(rèn)知功能障礙。在實際臨床工作中，降糖治療往往側(cè)重以口服降糖藥(OADs)為首選方案。美國糖尿病學(xué)會(ADA)以及歐洲糖尿病學(xué)會的T2DM治療共識[1-2]將“基礎(chǔ)胰島素治療”作為生活方式聯(lián)合口服降糖藥物(OADs)治療后3個月血糖不達(dá)標(biāo)的首選聯(lián)合方式。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(ADA)2018年版糖尿病診療指南[3]，沒有達(dá)到血糖控制目的的2型糖尿病患者，不該推延藥物強(qiáng)化醫(yī)治，包含斟酌胰島素的醫(yī)治。《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》中也指出，OADs治療血糖控制不佳患者應(yīng)盡早啟動胰島素治療。近年來國內(nèi)外指南均推薦對口服降糖藥物控制不佳2型糖尿病患者可啟動基礎(chǔ)胰島素治療[4], 經(jīng)查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，現(xiàn)將相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)分析，以期為進(jìn)一步規(guī)范口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者盡早聯(lián)合胰島素治療的診療方案制定提供臨床指導(dǎo)和循證依據(jù)。

1 2型糖尿病患者口服降糖藥血糖控制不佳聯(lián)用胰島素治療的價值

1.1 胰島素治療對T2DM病程的影響

T2DM是一種進(jìn)展性疾病，其中胰島β細(xì)胞功能的不斷下降導(dǎo)致T2DM的血糖逐漸惡化。結(jié)合Ilokva[5]、Kumatoto[6]及ParkS[7]等國內(nèi)外學(xué)者大量相關(guān)研究表明，在T2DM病程的各個階段，及時有效的聯(lián)用胰島素治療均對疾病病程進(jìn)展發(fā)揮作用。T2DM病程的早期，對于血糖較高的患者給予短期的胰島素治療可改善胰島β細(xì)胞功能; 在T2DM病程進(jìn)展中，血糖控制不佳時給予短期胰島素治療幫助改善血糖; 在T2DM的晚期，患者則需要長期進(jìn)行胰島素治療來更好地控制血糖，延緩并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。

1.2 胰島素治療對胰島β細(xì)胞功能的影響

β細(xì)胞功能缺陷、不能代償增加的胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的必要條件。在糖尿病發(fā)生以后，β細(xì)胞功能仍呈進(jìn)行性下降，其下降的速度決定了糖尿病進(jìn)展的速度。如果到了疾病后期，因β細(xì)胞凋亡、胰島中淀粉樣蛋白沉積等導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞總量減少，β 細(xì)胞功能衰退發(fā)展到功能喪失就是不可逆的。國內(nèi)外大量的臨床研究表明胰島素治療不但使伴明顯高血糖的2 型糖尿病患者的血糖得到了良好控制，更使其胰島 β 細(xì)胞功能得到了顯著改善。已有研究表明盡早應(yīng)用胰島素治療對胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，其中胰島素原水平和胰島素原/胰島素比值則出現(xiàn)明顯下降，而部分甚至完全恢復(fù)了胰島素分泌第一時相。

2 2型糖尿病患者口服降糖藥血糖控制不佳聯(lián)用選擇的主要兩種胰島素

2.1 基礎(chǔ)胰島素

正常人胰島素分泌包括基礎(chǔ)胰島素分泌及餐時胰島素分泌?；A(chǔ)胰島素是通過抑制肝糖輸出，從而減少糖原及脂肪分解。保持或控制空腹血糖。臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素主要有3種，分別是甘精胰島素、地特胰島素和中精魚蛋白鋅(NPH)。中精魚蛋白鋅為最早應(yīng)用于臨床的基礎(chǔ)胰島素，有個體差異，吸收不夠穩(wěn)定，發(fā)揮作用的時間短，有峰值效應(yīng)，而長效胰島素類似物(甘精胰島素、地特胰島素)作用時間長，峰值效應(yīng)不明顯，吸收變異度不大，模擬生理性胰島素分泌模式更好。國內(nèi)外諸多相關(guān)研究表明，甘精胰島素、地特胰島素和NPH胰島素在血糖控制的療效上相似。但在安全性上，前兩種胰島素低血糖事件發(fā)生少，且胰島素用量也少，地特胰島素增加體質(zhì)量幅度最小。這與長效胰島素類似物獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制及藥效動力學(xué)相關(guān)。

2.2 預(yù)混胰島素

預(yù)混胰島素為短效與中效胰島素的混合制劑。如使用最多的諾和靈30R，其中含有30%可溶性人胰島素，70%中性魚精蛋白胰島素，故既能補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素，又能改善餐時胰島素分泌的不足，每天2次皮下注射既有利于空腹血糖的控制，同時由于中國飲食中碳水化合物比較多，餐后血糖不容易控制，而預(yù)混胰島素能有效抑制餐后血糖的升高，方便有效，所以臨床上應(yīng)用廣泛，是口服降糖藥療效不佳的病程長T2DM患者的優(yōu)選治療。預(yù)混胰島素能同時提供基礎(chǔ)及餐時胰島素，臨床應(yīng)用時要制定個體化的胰島素治療方案，要考慮患者的生活方式、容易執(zhí)行的程度，治療的依從性，血糖監(jiān)測及低血糖發(fā)生等多種因素。

2.3 主要兩種胰島素治療方案的臨床應(yīng)用對比

比較兩者療效、安全性的相關(guān)研究的結(jié)論較為一致，基礎(chǔ)胰島素具有依從性強(qiáng)、增強(qiáng)白天口服降糖藥的效果、低血糖(特別是夜間低血糖)發(fā)生少、安全性較高等優(yōu)點; 而預(yù)混胰島素開始治療總體控糖效果相比基礎(chǔ)胰島素更好，尤其對 糖化血紅蛋白(HbA1c)>9%、β細(xì)胞功能比較差的患者，比基礎(chǔ)胰島素治療更容易達(dá)標(biāo)，同時治療成本相對更低，但是夜間低血糖發(fā)生率較前者大。預(yù)混胰島素組的依從率相對低。諸多研究[8-9]結(jié)果也分析了兩種方法在低血糖和體質(zhì)量增加方面沒有太大差別。而在一項有關(guān)賴脯胰島素聯(lián)合甘精胰島素的綜合胰島素治療方法的研究中[10-11]表明，長期糖尿病患者之前使用預(yù)混胰島素治療獲得了與隨機(jī)基礎(chǔ)膳食注射療法相比更好的血糖控制以及更少的體質(zhì)量增加，但低血糖癥狀發(fā)生率相差不大。

3 胰島素、口服降糖藥聯(lián)合治療方案的療效性及安全性評價

3.1 空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)的變化

大量的歐洲及美國的臨床研究顯示，口服降糖藥物失效及時啟動胰島素治療可有效地控制FBG和PBG, 提高HbA1c的達(dá)標(biāo)率。紀(jì)立農(nóng)等[12]觀察4 364例基線年齡(59.7±12.2)歲、HbA1c (9.65±2.12)%的使用口服降糖藥物血糖控制不佳的T2DM患者，加用預(yù)混人胰島素、預(yù)混胰島素類似物，治療16周后HbA1c降幅為2.3%(P<0.001), HbA1c<7.0%的達(dá)標(biāo)率為43.2%。胰島素治療后平均FBG和2 hBG的降幅分別為3.21 mmol/L和5.21 mmol/L(P<0.001); 而在另一項有關(guān)一種口服降糖藥療效不佳后加用另一種降糖藥或胰島素干預(yù)治療的對比研究中，卜石等[13]選取了387例服用藥物治療血糖控制不佳老年T2DM患者，分別予加用另一種口服藥物或基礎(chǔ)胰島素治療后，結(jié)果顯示后者充分調(diào)節(jié)劑量后降糖效果明顯優(yōu)于前者。

3.2 C肽水平、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌敏感性指數(shù)-2(ISSI-2)的變化

一項相關(guān)對比研究發(fā)現(xiàn)加用胰島素治療后C肽水平較前下降，提示盡早應(yīng)用胰島素補(bǔ)充治療方案可能通過減少內(nèi)源性胰島素分泌使2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞得到休息。Kramer CK等[14]研究發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥失效的接受短期胰島素強(qiáng)化治療4周后的T2DM患者胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)降低，同時能反映胰島β細(xì)胞功能的胰島素分泌敏感性指數(shù)-2(ISSI-2)也得到改善。針對該研究的進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析提示, 55.7%的患者血糖變異性降低，血糖變異性降低與ISSI-改善相關(guān)(P=0.008), ISSI-2升高≥25%的患者血糖變異性降低更為明顯(P=0.006), 該結(jié)果提示短期胰島素強(qiáng)化對整體引起的胰島β細(xì)胞功能改善，能進(jìn)一步減少血糖波動[15]。

3.3 安全性評價

低血糖是啟用胰島素治療主要顧慮之一[16]。有調(diào)查研究顯示，在T2DM人群中胰島素的啟用普遍較晚，即使是在口服降糖藥無法將血糖控制達(dá)標(biāo)的人群中也存在抗拒使用胰島素的情況。啟用胰島素時患者血糖水平普遍較磺脲類或雙胍類使用時高，并發(fā)癥較多，究其原因可能有以下2點: ①患者對胰島素的錯誤認(rèn)知，認(rèn)為病情已經(jīng)嚴(yán)重到一定程度才需要使用胰島素; ②對低血糖和體質(zhì)量增長的擔(dān)心。國內(nèi)一項Meta[17]分析選取10篇文獻(xiàn)，對比分別使用胰島素與口服降糖藥降糖的808例患者治療前后發(fā)生低血糖、體質(zhì)量的情況，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示胰島素治療組與口服降糖藥組低血糖事件發(fā)生和體質(zhì)量增長方面無明顯差異。

[1] Shimizu T, Nathan D M, Buse J B, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Nippon Rinsho, 2012, 70(Suppl 3): 591-601.

[2] Cobitz A R, Ambery P. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Response to Nathan et al[J]. Diabetes Care, 2009, 32(5): e58-e59.

[3] 美國糖尿病協(xié)會. 糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)[M]. 美國, 2018: 1.

[4] Global Guideline for Type 2-Diabetes l[EB/OL]. http. //www. idf. org/global-guideline Type 2 -Diabetes -2012.

[5] R Rosenstein, A Hough. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373(22): 2117-2128.

[6] Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2000, 23(Suppl 2): B21-B29.

[7] Park S, Choi S B. Induction of long-term normoglycemia without medication in Korean type 2 diabetes patients after continuous subcutaneous insulin infusion therapy[J]. Diabetes Metab Res Rev, 2003, 19(2): 124-130.

[8] 卜石, 郭曉蕙, 楊文英, 等. 預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療方案的2型糖尿病患者的臨床特征分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 87(44): 3115-3118.

[9] 王華明, 陳美霞, 于浩, 等. 預(yù)混門冬胰島素30和預(yù)混人胰島素30R治療2型糖尿病療效比較[J]. 淮海醫(yī)藥, 2013, 31(1): 11-12.

[10] 李曉艷, 陳兵. 基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素治療初診2型糖尿病的療效比較[J]. 西南國防醫(yī)藥, 2009(2): 200-202.

[11] 周桂蘭, 李競, 畢會明, 等. 甘精胰島素與預(yù)混胰島素治療2型糖尿病的療效和安全性比較[J]. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2006, 29(10): 12-14.

[12] 紀(jì)立農(nóng), 馮波, 蘇青, 等. 使用口服降糖藥血糖控制欠佳的中國2型糖尿病患者起始胰島素治療現(xiàn)狀[J]. 中國糖尿病雜志, 2011, 19(10): 746-751.

[13] 卜石, 楊文英. 一種口服降糖藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用基礎(chǔ)胰島素或第二種口服降糖藥的療效性及安全性[J]. 中華糖尿病雜志, 2012: 1674-1689.

[14] Herman WH. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2015, 38: 140-149.

[15] Kramer CK, Choi H, Zinman B, et al. Glycemic variability in patients with early type 2 diabetes: the impact of improvement in β-cell function[J]. Diabetes Care, 2014, 37(4): 1116-1123.

[16] Davis S, Alonso M D. Hypoglycemia as a barrier to glycemic control[J]. J Diabetes Complicat, 2004, 18(1): 60-68.

[17] LI Yue, XU Limei, XIONG Zaidao. Meta-analysis of Efficacy and Safety of Insulin and Oral Anti‐diabetic Drugs in the Initial Treatment of Newly Diagnosed Type 2 Diabetes[J]. BMC Infectious Diseases, 2014, 14(1): 531-538.