兒童抑郁癥的藥物治療研究進展

農(nóng)開磊 潘南方 劉方鈺 盛廈慶 劉盼 張樹芳 熊文碧

(1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 成都 610041)

1 前言

抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為持續(xù)顯著的情緒低落、行為遲緩、軀體不適、有自殺傾向[1]。其發(fā)病率逐漸上升，并有低齡化趨勢[2]。有報道稱目前兒童抑郁癥發(fā)病率約為2.5%，且在兒童期(6-12歲)發(fā)病率無明顯性別差異[3]。兒童抑郁癥的發(fā)生與早期不良的生活經(jīng)歷、嚴(yán)酷的生活環(huán)境、缺乏成長支持等因素有關(guān)。其嚴(yán)重影響患者社會功能、學(xué)業(yè)以及人際關(guān)系的建立，有的患者出現(xiàn)逃學(xué)甚至自殺等行為[4]。雖然輕度兒童抑郁癥患者預(yù)后良好，90%患者在1～2年內(nèi)可自行緩解[5]。但若不加以干預(yù)，抑郁癥可能加重并持續(xù)，嚴(yán)重影響個體身心發(fā)育進程，導(dǎo)致患者青春期發(fā)展受阻，社會融入障礙，甚至提高自殺風(fēng)險。

目前，輕度兒童抑郁癥患者可接受心理治療，如行為認知療法。行為認知療法致力于個體認知的重構(gòu)，但對于9歲以下的抑郁癥兒童，其受制于語言及認知能力，基于語言的心理治療難以發(fā)揮療效[6]。對于慢性或重度兒童抑郁癥患者的治療，應(yīng)考慮藥物治療。然而目前針對兒童抑郁癥患者的藥物治療仍大多沿用成人的抗抑郁藥，伴有高自殺風(fēng)險，缺乏安全性[4]。目前有限的證據(jù)表明，一線臨床5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI)類藥物的使用可降低藥物治療兒童抑郁癥患者的自殺風(fēng)險，其有效性還有待進一步的臨床研究[7]。

藥物干預(yù)兒童抑郁癥逐漸成為兒童抑郁癥治療的重要手段，其潛在的風(fēng)險和相較于兒童心理治療的益處仍有待權(quán)衡和評估。本文針對兒童抑郁癥的藥物治療現(xiàn)狀作一綜述，給出用藥建議和相關(guān)注意事項。

2 兒童抑郁癥藥物治療現(xiàn)狀

2.1 5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)

2.1.1 氟西汀(Fluoxetine)

氟西汀為選擇性5-HT再攝取抑制劑類(SSRIs)抗抑郁癥藥，歐洲藥品監(jiān)督管理局(EMEA)推薦氟西汀用于8歲以上兒童和青少年抑郁癥的治療。Emslie等對219例8-18歲的抑郁癥患者進行了雙盲對照實驗[8]，結(jié)果顯示氟西汀對抑郁癥狀的改善情況很明顯，證實了氟西汀對兒童和青少年抑郁癥治療的有效性。

2.1.2 帕羅西汀(Paroxetine)

在SSRI類藥物中，帕羅西汀是抑制5-HT再攝取能力最強的藥物，相關(guān)研究顯示帕羅西汀與安慰劑比較，對治療兒童青少年抑郁癥的療效并無統(tǒng)計學(xué)差異，且不良反應(yīng)較多[9]。另外，與安慰劑組比較，帕羅西汀可能會增加年齡小于18歲的兒童青少年的自殺傾向，所以應(yīng)謹(jǐn)慎將帕羅西汀用于年齡小于18歲的抑郁障礙患者[10]。

2.1.3西酞普蘭(Citalopram)與艾司西酞普蘭(Escitalopram)

西酞普蘭在對兒童青少年的抑郁或焦慮障礙的治療中，有較好的療效并且不良反應(yīng)很輕[11]，近年來逐漸用于兒童抑郁癥的治療。在臨床研究中證實[12,13]，西酞普蘭對兒童抑郁癥和情緒障礙有效，并且起效時間快，不良反應(yīng)少而輕，大部分癥狀隨治療進展會減輕或消失。在Wagner等人的隨機對照研究中， 178名受試者接受該研究(西酞普蘭組93例；安慰劑組85例)，證實西酞普蘭對兒童青少年抑郁癥有一定的療效[14]。西酞普蘭可導(dǎo)致劑量依賴性QT間期延長，在使用過程中應(yīng)定期監(jiān)測心電圖[15]。

艾司西酞普蘭是西酞普蘭的活性S異構(gòu)體，對5-HT再攝取相關(guān)的基本位點和異構(gòu)位點均有抑制作用。相比于西酞普蘭，其對5-HT再攝取抑制作用更強，選擇性更高[16]。艾司西酞普蘭與其他藥物的相互作用較少，當(dāng)與其他藥物合用時，具有較高的安全性。有研究顯示艾司西酞普蘭對兒童抑郁癥患者有顯著療效[17]，且自殺發(fā)生率與安慰劑組沒有明顯差異，但艾司西酞普蘭組的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。艾司西酞普蘭會有輕度的惡心、多汗、食欲不振等不良反應(yīng)[18,19]。

2.1.4 舍曲林(Sertraline)

美國FDA批準(zhǔn)舍曲林可作為兒童青少年強迫癥的治療藥物。Wagner等人的隨機對照實驗結(jié)果顯示，舍曲林對兒童和青少年抑郁癥有顯著療效，且具有良好的耐受性，適用于短期治療，但是會有輕度的腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)[20]。Cvitanovic等人的試驗表明，舍曲林不會增加兒童青少年抑郁癥患者自殺和自殘的風(fēng)險[21]。另外，舍曲林聯(lián)合認知訓(xùn)練對兒童青少年抑郁癥的治療效果更佳、副反應(yīng)輕[22]。

2.1.5 氟伏沙明(Fluvoxamine)

氟伏沙明對α1受體有很強的激動作用，其對抑郁癥伴精神病性癥狀和焦慮、恐懼、沖動、自殺行為及強迫思維有良好的治療作用，常用于強迫癥或伴有強迫癥狀的青少年期精神障礙[23]。藥動學(xué)研究顯示：其在6-11 歲兒童體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)血漿濃度是12-17歲青少年的2 倍，成人與青少年相似[24]。

2.2 去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSA)

米氮平(Mirtazapine)1992年在美國上市。一項開放性研究的結(jié)果顯示[25]，米氮平在治療青少年抑郁癥中有顯著療效，有良好的耐受性，并且能夠改善睡眠。它是一種較為理想的兒童青少年抗抑郁藥，特別是為那些對藥物使用比較敏感的兒童抑郁癥患者提供了一種安全有效的藥物[24]。劉林虎的對照研究顯示，米氮平在治療第一周即有較好的療效，起效快[26]。其不良反應(yīng)主要為疲倦、頭暈和厭食等。

2.3 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)

文拉法辛(Venlafaxine)是去甲腎上腺素和5-HT的再攝取抑制劑，由于其對抑郁癥狀的治療范圍更為廣泛，有望成為抑郁癥治療的首選藥物[27]。但有專家提出文拉法辛雖然對青少年抑郁癥的治療可能有效，但其安全性和療效并不明確[28]。有研究表明，文拉法辛在治療初期明顯增加了抑郁癥兒童的自殺風(fēng)險，并有厭食、腹痛、食欲增加等不良反應(yīng)[29]。又有研究指出，對兒童青少年來說，文拉法辛是最安全的，結(jié)合其較好的抗焦慮作用，目前臨床上的使用率也很高[30]。

2.4 去甲腎上腺素多巴胺回收抑制劑

丁胺苯丙酮(Bupropion)是一種新型非典型環(huán)類抗抑郁劑，可以有效抑制突觸對去甲腎上腺素和多巴胺的攝取，增強多巴胺、去甲腎上腺素的功能，但對5-羥色胺系統(tǒng)沒有明顯的影響，其作用機制尚不太明確。丁胺苯丙酮對兒童青少年抑郁癥的治療有良好的療效，并且耐受性良好[31]，但仍需進一步臨床試驗加以驗證。

2.5 三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)

臨床上常用的三環(huán)類抗抑郁藥有丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林和多塞平，在上個世紀(jì)90年代以前常用以治療兒童青少年抑郁癥。研究顯示[32]，TCAs治療兒童少年抑郁癥并無顯著療效。TCAs不良反應(yīng)較大，常見口干、視物模糊、便秘等，還具有一定的毒性，口服過量甚至可導(dǎo)致死亡[33]。對于兒童青少年抑郁癥的藥物治療已不提倡TCAs治療，但對于多動障礙、遺尿障礙共病患者，TCAs仍不失為較好的選擇[24]。

3 對兒童抑郁癥用藥的注意事項

3.1 與成人用藥的區(qū)別

由于兒童正處于生長發(fā)育階段，其中樞系統(tǒng)發(fā)育不夠完善，抑郁癥的臨床表現(xiàn)與成人有很大區(qū)別。絕大多數(shù)抗抑郁藥從動物實驗到人體應(yīng)用都是根據(jù)體重放大或縮小劑量進行的，但兒童青少年的生理狀態(tài)和成人有很大區(qū)別，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育程度也明顯不同[34,35]，若直接使用按比例縮小的劑量則有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。所以臨床醫(yī)生在用藥時要注意根據(jù)具體情況靈活調(diào)整。

3.2 用藥后的自殺風(fēng)險

上世紀(jì)80年代便開始有兒童抑郁癥導(dǎo)致自殺的相關(guān)研究，但藥物治療與自殺風(fēng)險的相關(guān)性研究在近10年才逐漸開展。目前臨床上常用的抗抑郁藥物主要有氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、米氮平、帕羅西汀、文拉法辛和丁胺苯丙酮。對SSRI類藥物治療青少年抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)，兒童以及18-24歲的青少年患者產(chǎn)生自殺傾向或自殺行為的概率較用藥前有所提升(從2% 增加到4%)，這與藥物誘導(dǎo)的精神激動有關(guān)，而SSRI類藥物對成人自殺傾向無明顯影響[33,36,37]。

因此，當(dāng)使用SSRIs類抗抑郁藥治療兒童抑郁癥時，要密切注意患者是否有抑郁癥癥狀的惡化或出現(xiàn)激越、攻擊行為，是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，如躁狂或自殺傾向等。兒童服用抗抑郁藥與產(chǎn)生自殺傾向的相關(guān)性仍需要進一步研究證實。

3.3 雙相障礙的鑒別

臨床上在進行抑郁癥藥物治療之前必須先排除雙相障礙可能，因為抗抑郁藥可能誘使患者躁狂發(fā)作，尤其是那些具有遺傳傾向的患者[38]。第二代抗精神病藥物的臨床使用，能夠有效減輕躁狂癥狀，有效避免了誘發(fā)雙相障礙[39]。但若用藥前有明顯臨床表現(xiàn)指向雙相障礙時，還是應(yīng)盡可能避免使用抗抑郁藥物治療。

3.4 不良反應(yīng)與處理方法

目前兒童抑郁癥的臨床一線用藥為SSRIs類抗抑郁藥，其常見的不良反應(yīng)有頭痛、嘔吐、失眠和震顫反應(yīng)。臨床醫(yī)生還需特別注意其與其他藥物的相互作用。SSRIs與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)合使用會誘發(fā)5-羥色胺綜合征，主要表現(xiàn)為激動、意識不清、高熱等危重征象。

三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)的不良反應(yīng)最大，主要不良反應(yīng)為口干、便秘、視物模糊、血壓升高等。在進行心電圖檢查后，才能服用TCAs進行治療，并監(jiān)測患者血藥水平，根據(jù)實際情況調(diào)整用藥方案。部分患者使用TCAs之后出現(xiàn)如激怒、恐懼、攻擊行為或類躁狂狀態(tài)發(fā)作等不良反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)[40]TCAs可引起癲癇發(fā)作，所以對疑似癲癇或有癲癇歷史的兒童應(yīng)慎用TCAs。

4 藥物治療建議

對于兒童青少年抑郁癥藥物治療方案的制定，美國在2005年就制定并更新了相關(guān)原則[41]。在兒童青少年抑郁癥的初發(fā)急性期或是癥狀較輕的患兒還是以心理治療作為首選，如果在4-6周的心理治療后病情沒有改善，或是診斷為重度抑郁癥，那么進行藥物干預(yù)是很有必要的[42]。

4.1 抗兒童抑郁癥藥物的選擇

4.1.1 SSRI類

截止到最新的研究，SSRI類藥物的療效比其他抗抑郁藥物好，并且引起的不良反應(yīng)與自殺傾向程度較輕，作為治療兒童青少年抑郁癥的首選藥[43]。經(jīng)證明，氟西汀效果最好，不良反應(yīng)也最輕[8,44,45]，其他還有舍曲林和西酞普蘭等[46,47]。帕羅西汀也屬于SSRI類藥物，但其戒斷癥狀和引起自殺傾向較為明顯，禁用于兒童青少年抑郁癥治療[9,37,48]。

4.1.2 其他藥物

據(jù)報道，米氮平作為去甲腎上腺素和特異性5-HT能抗抑郁藥有較好的療效，且耐受性好，能迅速改善睡眠質(zhì)量，不良反應(yīng)有疲倦、頭暈、厭食等[25]。

文拉法辛作為5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的代表，對抑郁癥可能有療效，具有一定的抗焦慮作用，但是對于兒童抑郁癥的治療，研究尚不明確，安全性和有效性需要觀察[28]。該藥可能增加自殺風(fēng)險，使患者出現(xiàn)敵意，目前尚不建議作為兒童青少年抑郁癥治療用藥。

另外有研究證明，單環(huán)類抗抑郁藥如丁胺苯丙酮、傳統(tǒng)的單胺氧化酶抑制劑如苯乙肼等對抑郁癥有一定的療效[31,32]。但對于這些藥物尚無隨機雙盲對照研究的依據(jù)支持，其安全性也需要進一步的觀察。

4.2 藥物相互作用

SSRI類藥物禁忌和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)類藥物合用，因為可能會引起5-HT綜合征，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意[49]。有報道顯示，SSRI類藥物可以延緩苯二氮卓類的清除，使苯二氮卓類作用增強，故合用時注意藥物的劑量[50]。

部分SSRI類藥物如氟西汀、舍曲林與三環(huán)類抗抑郁藥合用時會引起兩種藥物的血藥濃度增加，產(chǎn)生毒性反應(yīng)。另一方面，也可由此聯(lián)用兩種藥物來增強藥效，治療難治性抑郁癥。

碳酸鋰可用于雙相情感障礙的治療，氟西汀與碳酸鋰合用可能產(chǎn)生鋰中毒，增強胃腸道不良反應(yīng)，故使用中應(yīng)注意[51]。氟西汀、舍曲林可增加抗精神病藥的血藥濃度，在治療精神分裂癥時有一定應(yīng)用價值。

西酞普蘭與其他作用于中樞神經(jīng)的藥物合用時應(yīng)謹(jǐn)慎，與氟哌利多合用時，可增加心臟毒性。與西咪替丁聯(lián)合使用，可降低西酞普蘭的清除率，聯(lián)用時應(yīng)注意。

4.3 藥物的維持治療

易反復(fù)發(fā)作是兒童抑郁癥的一大特點。對兒童抑郁癥的病程研究發(fā)現(xiàn)在抑郁癥急性期癥狀緩解之后，繼續(xù)維持6-12個月的鞏固藥物治療可以有效地防止復(fù)發(fā)，藥物使用劑量與急性期治療相同[52]。同時，在維持治療期間可以考慮聯(lián)合心理治療加以鞏固，以幫助兒童青少年抑郁癥患者減少心理后遺癥[53]。

在一個階段的鞏固治療結(jié)束以后，需要對患兒進行評估來確定停藥或是繼續(xù)維持治療。治療藥物的選擇應(yīng)該考慮既往使用過并取得療效的藥物[54]。若考慮停藥，則應(yīng)該逐漸減少抗抑郁藥的用量，在6周以內(nèi)停用。

5 結(jié)語

年齡段為6-12歲的兒童作為抑郁癥患者當(dāng)中的一類特殊群體，其發(fā)病率不斷增高。常規(guī)的心理治療因兒童語言、認知能力發(fā)育不全，受到一定的限制，故藥物治療逐漸引起臨床醫(yī)生的重視，成為兒童抑郁癥患者，特別是重度抑郁患者的重要治療手段。

針對兒童抑郁癥的藥物治療方案受到很多因素的影響，如年齡、體重、藥物代謝的個體差異、個體發(fā)育等。在臨床用藥的過程中，需要考慮到多方面的因素，務(wù)必要明確診斷，關(guān)注兒童期心理發(fā)育的特點，慎重選擇用藥，減少不良反應(yīng)和藥物對兒童發(fā)育的影響，權(quán)衡利弊，合理用藥。

目前氟西汀作為治療兒童抑郁癥的首選用藥，也存在著不良反應(yīng)與個體差異導(dǎo)致的療效不盡相同的問題。一方面，我們應(yīng)該加大力度探索現(xiàn)有抗抑郁藥物在兒童抑郁癥治療當(dāng)中的使用，評估其安全性和有效性。另一方面，針對兒童的生理心理發(fā)育特點，進行多方位的綜合治療，將心理治療和藥物干預(yù)相結(jié)合，并研制對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育無影響、毒性反應(yīng)小的安全新藥，應(yīng)該是我們今后努力發(fā)展的方向。

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