注射用奧沙利鉑雜質(zhì)控制研究

劉曉敏

摘 要： 奧沙利鉑是抗腫瘤臨床上的常用藥，但其水溶液穩(wěn)定性比較差，易產(chǎn)生雜質(zhì)，經(jīng)常高于控制范圍的上限。為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，為腫瘤患者提供穩(wěn)定可靠的產(chǎn)品，本研究對奧沙利鉑水溶液的pH值、溫度和解析干燥階段保溫時間等方面進行研究，提出了切實可行的解決措施，把雜質(zhì)含量控制在較低水平，提升了產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵詞： 注射用奧沙利鉑；雜質(zhì)；工藝；研究

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，為二氨環(huán)己烷的鉑類化合物，以DNA為靶點，抑制DNA的復(fù)制，通常與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用。奧沙利鉑的水溶液穩(wěn)定性比較差，極易產(chǎn)生雜質(zhì)[1-3]。本研究通過奧沙利鉑生產(chǎn)中溶液pH值、灌裝時間和溫度以及解析干燥時間的研究，講注射用奧沙利鉑的溶液雜質(zhì)控制在降低的水平，提升了產(chǎn)品質(zhì)量。

1 材料與方法

1.1 材料

奧沙利鉑原料藥（CAS編號：61825-94-3，雜質(zhì)I含量低于0.02%；生產(chǎn)廠家：百靈威科技有限公司）

1.2 方法

1.2.1 溶液的pH值

配制奧沙利鉑溶液，分別調(diào)整溶液的pH值為4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5六組樣品，分別放置0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，取樣檢測雜質(zhì)I含量。

1.2.2溫度

依據(jù)1.2.1選擇出的最優(yōu)pH值，配置奧沙利鉑溶液后，分別置于4℃、10℃、15℃、20℃和25℃，分別取樣檢測雜質(zhì)I含量。

1.2.3 解析干燥階段保溫時間

依據(jù)1.2.1選擇的最優(yōu)pH值和1.2.2選擇的最優(yōu)溫度，配制好溶液后，調(diào)節(jié)保溫時間為2.0h、3.0h、4.0h、5.0h和6.0h，取樣檢測雜質(zhì)I含量。

2 結(jié)果

2.1 pH值結(jié)果

將配制液pH值調(diào)節(jié)出4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5六組樣品，每組樣品分別放置0h、1h、2h、3h、4h、6h、8h，取樣檢測雜質(zhì)I含量，實驗數(shù)據(jù)顯示在0h時調(diào)節(jié)幾個pH點雜質(zhì)I含量都相對較低，隨著時間的延長，每組樣品中雜質(zhì)I含量均快速增長：但當(dāng)pH值為5.0和5.5時雜質(zhì)I含量增長幅度較慢；通過以上分析，縮小pH值調(diào)節(jié)點的間隔，選取pH值為4.6、4.8、5.0、5.2、5.4五個點進行實驗，實驗步驟和條件不變，放置時間按0h、1h、2h、4h、6h、8h六個時間點取樣檢測雜質(zhì)I含量，檢測數(shù)據(jù)顯示pH為4.6、4.8、5.O時雜質(zhì)I含量隨放置時間增長幅度較慢，放置4h時，檢測結(jié)果得出當(dāng)配制液pH值為4.8時，雜質(zhì)I含量隨配制液放置時間的延長增長的幅度較??；當(dāng)配制液的pH值低于或高于4.8時，雜質(zhì)I含量隨配制液放置時間的延長增長的幅度較大，同時當(dāng)配制液的pH值在4.8，放置4h時，雜質(zhì)I含量在可以接受范圍之內(nèi)。

2.2 溫度結(jié)果

通過前面小試，我們在配制液最優(yōu)pH值，溫度設(shè)為4℃、10℃、15℃、20℃、25℃放置相同時段后檢測雜質(zhì)I含量，數(shù)據(jù)顯示配制液在不同的溫度條件下，雜質(zhì)I含量隨放置時間的延長增長的幅度也不同，當(dāng)配制液溫度越低時，雜質(zhì)I含量相對增長的幅度較慢。但是配制液溫度在4℃、10℃、15℃時，雜質(zhì)I含量已經(jīng)比較接近，無明顯變化，同時配制液溫度越低一方面會增加生產(chǎn)成本，另一方面也會給人員的操作帶來影響，因此將配制液溫度定為15℃，其他條件不變開展了3批次的效果檢查，檢測數(shù)據(jù)顯示雜質(zhì)I含量的平均值只有O.12%左右，達到了我們的預(yù)期值小于0.14%。

2.3解析干燥階段保溫時間

調(diào)節(jié)保溫時間2.0h、3.Oh、4.Oh、5.Oh、6.Oh下進行試驗，實驗結(jié)果顯示當(dāng)保溫時間較短時，產(chǎn)品中水分的含量較高，同時雜質(zhì)I含量也相對較高，當(dāng)保溫5h之后，產(chǎn)品中水分、含量和雜質(zhì)I含量變化不再明顯，但凍干產(chǎn)品在高溫下保溫時間越長對產(chǎn)品的穩(wěn)定性也會產(chǎn)生一定的影響，因此我們得到了產(chǎn)品在解析干燥時最佳的保溫時間為5h，在該條件下，產(chǎn)品中的水分含量和雜質(zhì)I含量相對較低。通過匯總分析數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)解析干燥時保溫5h后（原先控制保溫時間為4h），3批次產(chǎn)品中雜質(zhì)I含量的平均值僅為0.11%，達到了我們的預(yù)期值小于O.12%。通過以上措施的實施，車間成功降低了注射用奧沙利鉑雜質(zhì)I含量，達到了攻關(guān)目標(biāo)值：將注射用奧沙利鉑成品中雜質(zhì)I含量降低到0.12%以下。滿足了我們對產(chǎn)品質(zhì)量的要求，極大地降低了產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險，提高了品牌效用。

3 討論

奧沙利鉑作為抗腫瘤臨床上的常用藥，通常與其他化學(xué)藥品聯(lián)合應(yīng)用，能緩解疾病的進展時間，提升患者的中位生存期，雖有一定的毒副作用，但總體療效較好，臨床應(yīng)用較為廣泛[4]。

在本研究中，通過對奧沙利鉑水溶液的pH值、溫度和解析干燥階段保溫時間進行研究，發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑水溶的pH值為4.8，配制溶液的溫度為15℃、解析干燥階段保溫時間為5h時，水溶液的雜質(zhì)含量最低，低于0.12%，符合預(yù)期要求。

綜上，控制奧沙利鉑水溶液的pH值、溶液配制溫度和解析干燥保溫時間，將雜質(zhì)I含量控制在較低的水平，提升了產(chǎn)品質(zhì)量。

參考文獻

[1] Schmoll H J， Cassidy J. Integrating oxaliplatin into the management of colorectal cancer[J]. Oncologist， 2001， 6 Suppl 4（1）：24.

[2] Jerremalm E， Wallin I， Ehrsson H. New insights into the biotransformation and pharmacokinetics of oxaliplatin[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences， 2009， 98（11）：3879-3880.

[3] Liu D Y， Zhu C， Yong-Jian M A， et al. A rapid method for determination of anticancer platinum medicines by high performance liquid chromatography-inductively coupled plasma mass spectrometry[J]. Chinese Journal of Analysis Laboratory， 2012， 31（7）：75-79.

[4] 錢軍， 秦叔逵， 梅靜峰，等. 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱二線治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 中華腫瘤雜志， 2004， 26（12）：746-748.