隱睪癥危險(xiǎn)因素分析及影像學(xué)診斷評(píng)價(jià)

陶緒長(zhǎng)，關(guān)晏星

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南昌 330006)

隱睪癥(cryptorchidism)也稱睪丸下降不全，是常見的小兒泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育異常，指胚胎時(shí)期受各種因素的異常影響，睪丸未能按照正常發(fā)育過程，從腰部腹膜后下降至陰囊內(nèi)，使睪丸停留在異常的移行部位，造成陰囊內(nèi)一側(cè)或雙側(cè)睪丸的缺失。臨床上常見隱睪停留在腹膜后占25%、在腹股溝內(nèi)占70%、陰囊上方或其他部位占5%[1]。隱睪癥與不育、睪丸惡變密切相關(guān)[2]，因此臨床上遵循早期(2歲前)診治的原則。迄今隱睪病因及發(fā)病的確切機(jī)制尚不清楚[1]，影像學(xué)檢查是術(shù)前定位診斷不可觸及型隱睪的臨床常用方法，但各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床醫(yī)師往往對(duì)如何選擇更安全、更優(yōu)化的隱睪癥診斷模式結(jié)果不一。因此，探討符合倫理及滿足臨床隱睪癥診斷需要就顯得尤為重要。本文將綜述導(dǎo)致隱睪癥發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素及各種影像學(xué)診斷方法對(duì)其術(shù)前評(píng)估的臨床價(jià)值，以期加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)隱睪癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，也為隱睪癥的臨床診療決策提供參考。

1 隱睪癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素

雖然隱睪癥病因及發(fā)病的確切機(jī)制至今不明，但其發(fā)生危險(xiǎn)因素的研究已取得一定進(jìn)展。須注意的是，少數(shù)與隱睪癥相關(guān)的確切危險(xiǎn)因素即使有確鑿證據(jù)，仍存在一定不確定性；由于受遺傳、母體、胎盤和胎兒等因素影響，每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的相對(duì)重要性在不同母子之間又可能存在很大差異,或在不同地區(qū)之間會(huì)有所不同。

1.1 確切因素

1.1.1 懷孕期間母親吸煙

孕期母親吸煙對(duì)宮內(nèi)環(huán)境的破壞性影響是明確的，其原因在于吸煙可使細(xì)胞基因突變和血管收縮影響睪丸發(fā)育，同時(shí)干擾睪丸順利下降所依賴的內(nèi)分泌環(huán)境。Zhang等[3]研究認(rèn)為母親吸煙與后代隱睪癥的發(fā)生存在正相關(guān)性。Hakonsen等[4]則認(rèn)為吸煙可以增加隱睪癥發(fā)生的小到中度的風(fēng)險(xiǎn)；但Thorup等[5]研究顯示，這種風(fēng)險(xiǎn)僅限于雙側(cè)隱睪。Varvarigou等[6]認(rèn)為宮內(nèi)期間暴露于吸煙的后代，胎盤功能障礙和胎兒內(nèi)分泌環(huán)境改變，使部分男嬰臍帶血雌激素和游離β-hCG濃度明顯下降，從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育障礙。

1.1.2 胎兒出生體質(zhì)量及胎齡

隱睪癥與低出生體質(zhì)量和胎齡大小密切相關(guān)[7]，而早產(chǎn)往往又導(dǎo)致胎兒體質(zhì)量減低,流行病學(xué)研究[8]顯示，早產(chǎn)伴低出生體質(zhì)量是公認(rèn)的先天性隱睪發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。王芳芳等[9]發(fā)現(xiàn)，低出生體質(zhì)量胎兒發(fā)生隱睪的危險(xiǎn)性是正常出生體質(zhì)量胎兒的2.88倍，并且嬰兒體質(zhì)量越低隱睪癥的發(fā)生率越高。Hutson等[10]發(fā)現(xiàn)隱睪癥在足月新生兒、早產(chǎn)兒及出生體質(zhì)量低于1800 g的嬰兒中的發(fā)生率逐漸增高，分別為1%～3%、9%～30%及68.5%，體質(zhì)量小于900 g時(shí)，雙側(cè)隱睪的發(fā)生率可達(dá)100%，Gurney等[11]也認(rèn)同此觀點(diǎn)。此外，胎盤是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的重要器官，胎盤功能不全、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩也是隱睪癥發(fā)生的最密切相關(guān)因素[12]。

1.1.3 基因遺傳變異

編碼促進(jìn)睪丸下降的基因異常與隱睪癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)研究[13]表明，剔除編碼胰島素樣3(INSL3)的基因會(huì)導(dǎo)致雙側(cè)隱睪癥。如果這些基因的異常由母親或父親傳給兒子，那么在受孕后，可直接影響睪丸下降過程。

1.2 可能因素

1.2.1 輔助生殖技術(shù)

不育父母接受人工輔助生殖技術(shù)可能會(huì)增加后代患先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)[14-15]，尚無(wú)直接證據(jù)證明輔助生殖技術(shù)與隱睪癥的發(fā)生存在獨(dú)立的相關(guān)性[16-18]。

1.2.2 咖啡因

關(guān)于母親孕期飲用咖啡因與隱睪癥的關(guān)聯(lián)性證據(jù)尚不一致。Berkowitz等[19]觀察到母親孕期飲用咖啡≥1 杯·d-1與隱睪沒有關(guān)聯(lián)(相關(guān)系數(shù)OR為0.97,95%CI為0.58～1.63)；Mongraw Chaffin等[20]則提出，如果母親孕期飲用咖啡≥3 杯·d-1，提示咖啡因與隱睪發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)(調(diào)整OR：1.43，95%CI1.06～1.93)。因此，兩者是否關(guān)聯(lián)尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)[21]。

1.2.3 父親吸煙

父親吸煙與隱睪癥的關(guān)聯(lián)性相對(duì)較弱，還很難確定父親吸煙與隱睪癥發(fā)生之間是否屬于因果關(guān)系[22]，原因是父親吸煙致使母親被動(dòng)吸煙或引起受孕精子損害均可能致隱睪癥發(fā)生。

1.2.4 孕婦年齡

Mavrogenis等[23]認(rèn)為，當(dāng)孕婦年齡<20歲時(shí)，產(chǎn)婦的年齡和隱睪癥發(fā)生率呈反比。然而，2014年，Hougaard等[24]的一項(xiàng)6000余病例調(diào)查研究顯示，并未發(fā)現(xiàn)母親懷孕年齡與隱睪癥發(fā)生存在顯著性相關(guān)，而是存在地理區(qū)域之間的差異。

1.2.5 妊娠期糖尿病

相關(guān)研究[2,4]表明，妊娠期糖尿病與后代患隱睪的風(fēng)險(xiǎn)性具有一定的相關(guān)性，其原因可能由于糖尿病孕婦臍帶血中胰島素水平增加及血清性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平降低，而非SHBG結(jié)合血漿雌二醇和睪酮水平增加可導(dǎo)致游離睪酮水平相對(duì)降低，以致影響睪丸的正常下降。

1.2.6 父母親職業(yè)性接觸化學(xué)品

由于部分農(nóng)藥具有雌激素作用，自20世紀(jì)90年代起，父母親職業(yè)性接觸農(nóng)藥對(duì)后代泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響引起普遍關(guān)注。Jorgensen等[25]在78萬(wàn)余丹麥人隊(duì)列研究中觀察到，與對(duì)照人群相比，懷孕期間接觸農(nóng)藥的母親比未接觸農(nóng)藥母親所生男孩發(fā)生隱睪癥的幾率高1/3。Gabel等[26-27]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，父母3～5年內(nèi)職業(yè)性接觸農(nóng)藥與后代發(fā)生隱睪有關(guān)。Agopian等[28]報(bào)道，父母親居住地于化工廠附近與其后代患隱睪癥的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Pohl等[29]觀察到，南韓石化產(chǎn)業(yè)地區(qū)患兒隱睪癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于全國(guó)平均水平。

2 影像學(xué)檢查在診斷中的價(jià)值

超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查是術(shù)前定位診斷不可觸及型隱睪的臨床常用方法，但各有優(yōu)缺點(diǎn)。

2.1 超聲診斷

彩色多普勒超聲診斷隱睪癥簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)、實(shí)用。診斷優(yōu)勢(shì)在于對(duì)較表淺部位隱睪的定位、大小的測(cè)定、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及血流觀測(cè)等方面較為準(zhǔn)確、可靠，而且隱睪惡變時(shí)，峰值流速及阻力指數(shù)明顯增高等，有助于良、惡性鑒別及其他繼發(fā)病變的超聲診斷[30]。因此，一直以來成為首選診斷隱睪的影像學(xué)檢查方法。

自20世紀(jì)70年代Weiss等[31]首次報(bào)道采用超聲發(fā)現(xiàn)腹股溝睪丸以來，隨著超聲檢查技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步，超聲探頭具有了更高的分辨能力，可以識(shí)別腹股溝區(qū)隱睪或臨床不可觸及的隱睪，同時(shí)對(duì)隱睪內(nèi)部的細(xì)微結(jié)構(gòu)及血流狀況還可更細(xì)致觀察，有助于隱睪癥的診斷。但對(duì)腹腔、腹膜后等較深部位隱睪往往難于探及睪丸回聲及血流頻譜，而且受腸道氣體的影響，易同腹腔淋巴結(jié)、腸管等結(jié)構(gòu)混淆，部分患者因隱睪發(fā)育不良致體積甚小或隱睪的改變與周圍組織分辨不清，常無(wú)特殊回聲影像，而易造成漏診。高頻探頭與腹部探頭聯(lián)合應(yīng)用或變換不同頻率探頭，按一定順序進(jìn)行掃查，如腹股溝、會(huì)陰部位置較表淺隱睪用7.5 MHz探頭，腹腔內(nèi)隱睪用3.5 MHz探頭掃查，有利于獲得較清晰隱睪圖像，提高隱睪癥的檢出率[32]。

2.2 CT診斷

多層螺旋CT診斷隱睪的臨床優(yōu)點(diǎn)在于掃描速度快，分辨率高，不受操作者影響，能提供較好的睪丸和周圍組織的解剖結(jié)構(gòu)圖像，特別是造影劑的應(yīng)用可進(jìn)一步提高隱睪定位準(zhǔn)確性及對(duì)隱睪惡變的鑒別診斷。但CT具有X線輻射，不可避免損傷性腺，增加繼發(fā)性隱睪惡變風(fēng)險(xiǎn)，尤其在小兒人群風(fēng)險(xiǎn)更大[33]。此外，CT的軟組織對(duì)比度較MRI差，可由于缺乏脂肪組織的對(duì)比和血管、腸管、淋巴結(jié)等的干擾，難以同腹腔淋巴結(jié)、血管及未充盈造影劑的腸袢相鑒別。假陰性常由于腹膜后脂肪少或睪丸萎縮所造成，假陽(yáng)性常因腹股溝隱睪與睪丸鞘膜下引帶相混同引起。2014年美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)(AUA)指南[34]認(rèn)為：考慮到CT的成本及輻射暴露，一般不推薦作為隱睪癥的首選檢查，而在2017年加拿大泌尿?qū)W協(xié)會(huì)及加拿大兒科泌尿科醫(yī)師協(xié)會(huì)(CUA-PUC)指南[35]中也同樣認(rèn)為：應(yīng)盡量避免對(duì)兒童性腺具有輻射損傷的CT檢查，在無(wú)法對(duì)隱睪癥做出明確診斷的時(shí)候也應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2.3 MRI診斷

常規(guī)MRI與CT相比，無(wú)電離輻射，軟組織分辨率高，能較準(zhǔn)確定位隱睪的位置和鄰近結(jié)構(gòu),并有助于判斷隱睪發(fā)育情況及并發(fā)癥，但對(duì)已經(jīng)萎縮的隱睪，MRI較難識(shí)別。Krishnaswami等[36]一項(xiàng)171例薈萃分析顯示，MRI對(duì)不可觸及型隱睪正確識(shí)別的中位敏感度為62%，定位腹內(nèi)及陰囊區(qū)隱睪的敏感度分別為55%和86%。

常規(guī)MRI與其他形式的MRI如脂肪抑制序列T2加權(quán)MRI，彌散加權(quán)MRI或MRA結(jié)合可增加診斷敏感性、可靠性[36]。Abd ElGawad等[37]研究顯示，常規(guī)MRI診斷腹內(nèi)型隱睪的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別87%、50%和83%，而使用彌散加權(quán)(DWI)方法后，敏感性，特異性和準(zhǔn)確性分別達(dá)91.5%、66.7%和88.67%，綜合使用傳統(tǒng)MRI和DWI，其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性進(jìn)一步提高，分別為95.8%、100%和96.2%。

雖然運(yùn)用多種檢查技術(shù)MRI可對(duì)未觸及型隱睪的術(shù)前定位診斷獲得較滿意效果，但MRI設(shè)備昂貴、檢查費(fèi)用高，掃描時(shí)間較長(zhǎng)，患兒配合度低、5歲以下的小兒多必須使用鎮(zhèn)靜劑，臨床應(yīng)用受限。

2.4 核醫(yī)學(xué)顯像

放射性核素顯像具有靈敏度高、能反映臟器或病灶血流、功能、代謝，而且輻射量極低、安全、經(jīng)濟(jì)、的特點(diǎn)。沈文華等[38]于1993年首次報(bào)道應(yīng)用99Tcm-RBC腹部血流血池顯像診斷12例隱睪患者，發(fā)現(xiàn)9例患者腹部異常核素濃聚影與手術(shù)所見睪丸位置完全一致；2例顯像陽(yáng)性，但手術(shù)未見睪丸組織。史文仁等[39]采用相同方法對(duì)10例11枚臨床未能觸及而B超檢查也是陰性的隱睪患者行睪丸血流灌注顯像，發(fā)現(xiàn)腹股溝管內(nèi)隱睪6枚，內(nèi)環(huán)處2枚，腹腔內(nèi)3枚，除2枚發(fā)育尚好(容積大于23 mL)外，余9枚均發(fā)育不良。8例手術(shù)結(jié)果完全與術(shù)前單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)結(jié)果相同。表明放射性核素血流血池顯像對(duì)腹股溝和腹內(nèi)隱睪的定位診斷有一定實(shí)用價(jià)值。關(guān)晏星等[40]采用“彈丸”式靜脈注射99TcmO4-(兒童296 MBq，成人740 MBq)后即以1幀/2 s 速度連續(xù)采集30幀行睪丸血流灌注顯像，對(duì)45例臨床不能觸及型腹股溝隱睪患者進(jìn)行診斷研究，并與普通B超(探頭頻率7.5 MHz)的診斷比較，結(jié)果顯示：睪丸血流灌注顯像診斷的靈敏度(91%)、準(zhǔn)確性(93%)均比B超診斷的靈敏度(53%)、準(zhǔn)確性(62%)顯著性提高；兩者與病理診斷的陽(yáng)性符合率均高(分別100%和93%)，但B超診斷的陰性符合率(33%)顯著低于睪丸血流灌注顯像(93%)，因此，睪丸血流灌注顯像是繼B超之后診斷不可觸及型腹股溝隱睪無(wú)創(chuàng)性的定位檢查方法。彩色多普勒超聲與睪丸血流灌注顯像診斷隱睪的效能如何，也值得進(jìn)一步研究。

核醫(yī)學(xué)18氟標(biāo)記脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)可反映病灶代謝活性及功能，有研究[41]顯示，18F-FDG PET顯像有助于隱睪患者生育功能的判斷和隱睪惡變?cè)\斷，對(duì)隱睪手術(shù)方式的選擇及睪丸下降術(shù)后療效評(píng)價(jià)具有重要參考價(jià)值。已知生育能力與精液質(zhì)量密切相關(guān)，Lawrence等[41]于2012年首次報(bào)道采用18F-FDG PET顯像評(píng)估隱睪功能的研究，結(jié)果顯示睪丸18F-FDG攝取與精子體積及數(shù)量顯著相關(guān)，是反映睪丸功能的獨(dú)立參數(shù)。Brakel等[42]研究發(fā)現(xiàn)，隱睪下降術(shù)后單側(cè)隱睪男性的生育能力比雙側(cè)隱睪更好，原因可能在對(duì)側(cè)正常睪丸代償性功能增強(qiáng)。Annebeth等[43]研究顯示：先天性隱睪平均SUVpeak值(2.74±0.48)顯著低于對(duì)側(cè)睪丸SUVpeak值(2.97±0.39)，但仍提示隱睪具有一定的功能，如果隱睪發(fā)生惡變，則SUV顯著增高。

綜上所述，各種影像學(xué)之間的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)或聯(lián)合運(yùn)用對(duì)隱睪癥術(shù)前精確定位，隱睪惡變鑒別、功能判斷及療效評(píng)價(jià)具有重要意義。臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體情況，遵循從無(wú)創(chuàng)到有創(chuàng)，從無(wú)放射性到低放射性的原則選用，多模態(tài)聯(lián)合診斷，為隱睪癥臨床診斷治療提供依據(jù)。