我國科學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)新的膀胱癌轉(zhuǎn)移機制

2018年5月4日，南京大學(xué)模式動物研究所教授嚴俊，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員黃銳敏、周虎和南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科系教授郭宏騫發(fā)表了合作研究成果Wnt7a activates canonical Wnt signaling, promotes bladder cancer cell invasion, and is suppressed by miR-370-3p。該研究利用篩選分離所獲得低侵襲和高侵襲能力的兩個膀胱癌細胞系亞群并進行蛋白質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)并驗證了Wnt配體之一的Wnt7a是新的膀胱癌侵襲轉(zhuǎn)移蛋白，深入揭示了腫瘤中Wnt7a過表達激活經(jīng)典Wnt/β-catenin通路促進膀胱癌轉(zhuǎn)移的分子機制。

膀胱癌可分為非肌肉侵潤型和肌肉侵潤型兩個亞類，而肌肉侵潤型的惡性程度明顯增加，并且伴隨著局部組織侵潤和轉(zhuǎn)移。依據(jù)北美的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，局域性膀胱癌患者的5年生存率在70%左右，但是膀胱癌病患一旦被發(fā)現(xiàn)存在遠端轉(zhuǎn)移灶，其5年生存率僅為6%。臨床上大約有15%的非肌肉侵潤型膀胱癌會最終轉(zhuǎn)化為肌肉侵潤型。因此，甄別出對于膀胱癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動基因是重要的科學(xué)問題。

雖然以前的小鼠模型等實驗證據(jù)提示了Wnt通路參與膀胱癌的進展，但是膀胱癌中鮮有該通路中遺傳突變基因的報道。這提示了膀胱癌進程中應(yīng)該存在著其他重要的參與Wnt通路活化的未知基因的改變。為此，該研究團隊首先建立低侵襲和高侵襲能力的兩個膀胱癌細胞系亞群，并采用質(zhì)譜的分析手段在蛋白質(zhì)組水平上分析不同侵襲能力的膀胱癌細胞株亞群的差異。通過結(jié)合TCGA數(shù)據(jù)庫和現(xiàn)有的膀胱癌組織的免疫組化及臨床相關(guān)性分析，研究團隊證實了差異譜中一個名為Wnt7a基因的表達與膀胱癌的轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)正相關(guān)，并且是膀胱癌的一個不良預(yù)后指標。而現(xiàn)有的報道顯示，作為Wnt配體之一的Wnt7a在不同的腫瘤類型中可以通過激活經(jīng)典和非經(jīng)典的Wnt/β-catenin分別扮演促癌和抑癌兩個截然相反的角色。而Wnt7a在膀胱癌中的具體作用尚無相關(guān)報道。因此，該研究團隊進一步利用敲降和給予膀胱癌細胞株重組Wnt7a處理，觀察到在膀胱癌細胞中Wnt7a通過激活經(jīng)典Wnt/β-catenin通路，促進上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)變以及MMP1和MMP10的表達，進而引發(fā)膀胱癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移作用。穩(wěn)定過表達Wnt7a的膀胱癌細胞能夠在體內(nèi)體現(xiàn)出更強的肺部轉(zhuǎn)移能力。同時，還通過生物信息學(xué)手段分析并驗證了高轉(zhuǎn)移膀胱癌細胞中miR-370-3p的表達下降是膀胱癌中Wnt7a表達水平上升的重要原因之一。最后，研究人員在臨床樣本中驗證了Wnt7a、核定位的β-catenin、MMP10以及miR-370-3p的相關(guān)性。

南京大學(xué)模式動物研究所博士研究生黃曉靜和中國科學(xué)院上海藥物研究所博士朱洪文為論文的共同第一作者，嚴俊、黃銳敏和郭宏騫為共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金委、上海藥物所新藥研究國家重點實驗室和南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點實驗室開放基金的資助。

（本刊訊）