我國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)資料實(shí)施eCTD格式的策略研究

李東昂 梁 毅

0 引言

自21世紀(jì)以來(lái)，隨著病人用藥需求的不斷增加以及全球制藥企業(yè)研發(fā)水平的快速提高，世界各國(guó)的藥品注冊(cè)申報(bào)提交數(shù)量也呈井噴式增長(zhǎng)。對(duì)于藥品審評(píng)人員來(lái)說(shuō)，每天不得不面對(duì)堆積如山的藥品注冊(cè)申報(bào)資料，閱讀、傳遞、保存注冊(cè)申報(bào)資料成為了審評(píng)人員的一大困擾。在這個(gè)背景下，由美國(guó)、歐盟和日本三個(gè)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)發(fā)起成立的國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）提出了有針對(duì)性的解決方案，將紙質(zhì)注冊(cè)資料電子化，即目前被廣泛采用的eCTD（electronic Common Technical Document）格式。eCTD全稱為電子通用技術(shù)文件，是CTD格式申報(bào)資料的一種電子化組織方式。2003年10月，ICH研究并發(fā)布了有關(guān)eCTD的第一份技術(shù)規(guī)范eCTD Specification V3.0。目前該文件已更新至V3.2.2版本，此版本也是目前國(guó)際通行的eCTD規(guī)范文件[1]。

1 我國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)資料實(shí)施eCTD格式的背景

ICH自制訂了eCTD規(guī)范文件之后，首先在其成員國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)始實(shí)施。2008年，美國(guó)將其列為電子提交藥品注冊(cè)申報(bào)資料的唯一標(biāo)準(zhǔn)[2]。2017年5月5日起，所有NDA（新藥申請(qǐng)）、ANDA（簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)）與BLA（生物制品新藥申請(qǐng)）都必須以eCTD格式提交；2018年5月5日起，所有DMF（藥物主文件）、IND（新藥研究申請(qǐng)）也必須提交eCTD格式的文件。歐盟規(guī)定，自2010年起，所有CP（集中審批程序）申請(qǐng)必須采用eCTD格式[3]；2015年起，所有DCP（非集中審批程序）新申請(qǐng)必須采用eCTD格式；2018年1月1日起，所有DCP和MRP（成員國(guó)互認(rèn)程序）申請(qǐng)必須采用eCTD格式。此外，瑞士、沙特阿拉伯、阿曼三國(guó)分別在2010年、2013年、2015年開(kāi)始實(shí)施eCTD格式；而2016年實(shí)施eCTD格式的國(guó)家則包括澳大利亞、泰國(guó)、阿聯(lián)酋、南非等。

目前，越來(lái)越多的國(guó)家已經(jīng)逐漸適應(yīng)并接納了eCTD作為一種全新的注冊(cè)資料遞交方式，將紙質(zhì)文件電子化是信息全球化時(shí)代下不可抵擋的發(fā)展趨勢(shì)與潮流。在這樣的形勢(shì)下，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱CFDA）在2017年3月15日發(fā)布了《藥審中心加快推進(jìn)eCTD項(xiàng)目建設(shè)》一文，第一次以官方形式宣告eCTD時(shí)代即將到來(lái)。2017年6月19日，CFDA宣布其正式成為ICH成員，這表示中國(guó)將成為國(guó)際人用藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)制訂的重要參與者之一，同時(shí)也意味著中國(guó)必須要逐步轉(zhuǎn)化并實(shí)施ICH在過(guò)去27年發(fā)布的70多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則。因此，將eCTD格式逐步引入我國(guó)藥品注冊(cè)管理制度勢(shì)在必行。

2 eCTD格式的藥品注冊(cè)申報(bào)資料介紹

eCTD格式的藥品注冊(cè)申報(bào)資料與傳統(tǒng)的CTD格式的申報(bào)資料相比，其有著絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)：（1）縮短時(shí)限，加快審批速度?？芍貜?fù)使用獲批的模塊數(shù)據(jù)、內(nèi)容，以更快地審批更多的藥物。（2）紙質(zhì)文件改為電子文件后，提高了工作效率。電子提交流程可省去諸多不便，減少實(shí)體文件，便于操作。（3）流程標(biāo)準(zhǔn)化。采用標(biāo)準(zhǔn)化的流程，為企業(yè)提供更好的內(nèi)容跟蹤、追溯和管理服務(wù)。（4）擴(kuò)大銷售市場(chǎng)，增加企業(yè)收入[4]。因此，采用eCTD格式申報(bào)藥品注冊(cè)在歐美日等發(fā)達(dá)國(guó)家被廣泛采用。

eCTD格式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)和層級(jí)與CTD格式基本相同，但與CTD格式最大的區(qū)別是增加了XML（可擴(kuò)展標(biāo)記語(yǔ)言）文件，其作為整個(gè)eCTD申報(bào)資料的架構(gòu)文件。此外，CTD格式僅對(duì)申報(bào)資料模塊2～模塊5（模塊即Module，簡(jiǎn)寫為M）的書(shū)寫格式進(jìn)行了統(tǒng)一規(guī)范，而eCTD對(duì)M1～M5的布局與結(jié)構(gòu)都進(jìn)行了規(guī)范。CTD文檔為一次性提交，而eCTD格式則適用于對(duì)文檔的修正、變更、刪除與補(bǔ)充申請(qǐng)等整個(gè)生命周期。CTD格式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)如表1所示。

2.1 eCTD的基本結(jié)構(gòu)

在一個(gè)eCTD格式的藥品注冊(cè)申報(bào)資料中，主文件夾名為“ctd-123456”，其中“123456”為藥監(jiān)機(jī)構(gòu)分配的eCTD申請(qǐng)?zhí)?。在主文件夾下，有若干個(gè)不同數(shù)字的子文件夾，這些數(shù)字就是提交序列號(hào)。eCTD主文件夾結(jié)構(gòu)如圖1所示?！?000”表示第一次提交，即初始提交，后期提交的版本序列號(hào)依次遞增，這保證了eCTD文件生命周期（Life Cycle）的完整性與可追溯性。在現(xiàn)行版技術(shù)規(guī)范eCTDSpecification V3.2.2中，注冊(cè)資料文檔的生命周期屬性包括新增（New）、補(bǔ)充（Append）、替換（Replace）、刪除（Delete）四種。每份文檔都有其對(duì)應(yīng)的唯一生命周期屬性。

表1 CTD格式的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)

圖1 eCTD主文件夾結(jié)構(gòu)

以初始提交版本“0000”文件夾為例，其中包括6個(gè)子文件夾與2個(gè)文件?！?000”文件夾結(jié)構(gòu)如圖2所示。6個(gè)子文件夾分別為“util”定義文件夾和m1～m5資料文件夾。m1～m5文件夾是申報(bào)資料的主體內(nèi)容，其中各個(gè)子文件夾和文檔也都按照特定的結(jié)構(gòu)進(jìn)行組織和命名，本文不再展開(kāi)敘述。2個(gè)文件分別為整個(gè)文檔的XML架構(gòu)文件“index.xml”和MD5（Message-Digest Algorithm 5，信息-摘要算法5）校驗(yàn)碼文件“index-md5.txt”。

eCTD允許的文件格式有以下幾種：（1）記敘類文件使用pdf格式；（2）結(jié)構(gòu)文件使用xml格式；（3）描繪類文件建議使用pdf格式，特殊情況下也可使用jpeg、gif、png、svg格式；（4）各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在其國(guó)家范圍內(nèi)允許使用的其他格式。

eCTD的命名也僅可包含以下字符：（1）數(shù)字“0”～“9”；（2）小寫字母“a”～“z”；（3）連接符“-”。每個(gè)文檔或文件夾的名稱不得超過(guò)64個(gè)字符。

圖2 “0000”文件夾結(jié)構(gòu)

2.2 XML架構(gòu)文件介紹

XML（可擴(kuò)展標(biāo)記語(yǔ)言）是眾多標(biāo)記語(yǔ)言中的一種，它提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化、靈活而強(qiáng)大的方法，用于在多種平臺(tái)（如Windows、Mac OS、Linux等）和應(yīng)用程序之間進(jìn)行數(shù)據(jù)交換。XML支持幾乎世界上所有國(guó)家的語(yǔ)言，因此，自1998年誕生以來(lái)，XML已經(jīng)成為互聯(lián)網(wǎng)信息傳遞的首選方式。它可以對(duì)文檔和數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)化處理，能夠更方便地傳送需要的信息和數(shù)據(jù)。在eCTD格式中，使用XML語(yǔ)言對(duì)整個(gè)文檔進(jìn)行骨架構(gòu)建，可以更好地管理數(shù)據(jù)和整個(gè)文檔，更便捷地在不同文檔間進(jìn)行導(dǎo)航和交互。

每一份XML文件都可以自己定義語(yǔ)法和樣式。XML的語(yǔ)法定義文件為文檔類型定義（DTD，Document Type Definition）文件，它規(guī)定了XML文檔的邏輯結(jié)構(gòu)和語(yǔ)法；XML的樣式定義文件為Stylesheet（樣式表），它可用于XML文件的展示和導(dǎo)航。eCTD的樣式表由ICH的M2（Multidisciplinary2，綜合學(xué)科第2小組）定義和提供。DTD文件和Stylesheet文件都位于序列號(hào)文件夾下的“util”子文件夾中。除了語(yǔ)法和樣式，eCTD申報(bào)資料中的XML文件還包含了申報(bào)資料的元數(shù)據(jù)（Meta-Data）和葉子元素（Leaf Element）。元數(shù)據(jù)是指注冊(cè)的基本信息和遞交資料的信息，如遞交和接收的機(jī)構(gòu)名稱、藥品生產(chǎn)商、文件的語(yǔ)言、文件內(nèi)容描述等。葉子元素是每個(gè)注冊(cè)資料文檔所對(duì)應(yīng)的XML元素，它通過(guò)超鏈接導(dǎo)航到資料的每個(gè)位置。

在一份完整的eCTD藥品注冊(cè)申報(bào)資料中會(huì)包含2個(gè)XML文件，分別為index.xml和xx-regional.xml（xx是國(guó)家代碼，如us、eu、jp等）。index.xml位于序列號(hào)文件夾下，相當(dāng)于整個(gè)文檔的目錄，按照順序列出了所有文件以及它們的生命周期，建立了葉子元素到每個(gè)具體文檔的超鏈接。每個(gè)葉子元素也同時(shí)包含了文檔的元數(shù)據(jù)。xx-regional.xml位于“m1”文件夾下，它概括了m1中各文件的具體信息。

2.3 eCTD轉(zhuǎn)換軟件與電子提交

將注冊(cè)資料整理成eCTD所要求的格式是一項(xiàng)耗時(shí)耗力的任務(wù)，尤其是編寫XML文件更需要專業(yè)人士的全程參與。因此，許多大型跨國(guó)藥企以及國(guó)內(nèi)部分致力于國(guó)際注冊(cè)的制藥企業(yè)，大都選擇使用eCTD轉(zhuǎn)換軟件來(lái)完成這項(xiàng)任務(wù)。知名的eCTD軟件公司有EXTEDO、Lorenz、GlobalSubmit和CSC等。目前，歐洲藥品管理局（European Medicine Agency，EMA）和絕大多數(shù)歐洲國(guó)家的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)使用EXTEDO公司的eCTDmanager、EURSvalidator軟件進(jìn)行eCTD格式的轉(zhuǎn)換、編輯、審閱、驗(yàn)證等。而美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）則使用GlobalSubmit的REVIEW和VALIDATE平臺(tái)作為官方唯一的審閱和驗(yàn)證軟件。此外，加拿大、澳大利亞等國(guó)家采用Lorenz公司的docuBridge來(lái)實(shí)現(xiàn)eCTD的提交。這些軟件各有特色和優(yōu)劣，但價(jià)格都相對(duì)較高，動(dòng)輒數(shù)萬(wàn)甚至數(shù)十萬(wàn)元。目前，國(guó)內(nèi)也有一些軟件公司開(kāi)發(fā)了eCTD轉(zhuǎn)換軟件，但使用并不廣泛。2017年4月28日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）召開(kāi)了eCTD軟件開(kāi)發(fā)企業(yè)座談會(huì)，相信未來(lái)在市場(chǎng)充分競(jìng)爭(zhēng)的格局下，我國(guó)的制藥企業(yè)會(huì)用上更多優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)的eCTD轉(zhuǎn)換軟件。

將一份eCTD格式的藥品注冊(cè)申報(bào)資料遞交給藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的途徑是多樣的，取決于不同國(guó)家的遞交政策。目前，各國(guó)采取的遞交方式包括通過(guò)藥監(jiān)部門網(wǎng)站系統(tǒng)遞交、通過(guò)指定遞交軟件遞交、使用U盤和光盤等物理介質(zhì)進(jìn)行遞交等。在歐洲，eCTD格式申報(bào)資料的遞交方式包括Gateway（電子網(wǎng)關(guān)）和Web Client（網(wǎng)絡(luò)客戶端）；而在美國(guó)則主要通過(guò)FDA的電子提交網(wǎng)關(guān)來(lái)提交資料。在正式提交之前，申請(qǐng)人可以選擇發(fā)送測(cè)試文件來(lái)確認(rèn)自己是否處于良好穩(wěn)定的遞交環(huán)境。申請(qǐng)者將申報(bào)資料遞交給藥監(jiān)部門后，藥監(jiān)部門會(huì)首先使用eCTD驗(yàn)證軟件對(duì)所提交的資料按照驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（ValidationCriteria）進(jìn)行驗(yàn)證和MD5碼的校驗(yàn)，驗(yàn)證的目的是判斷提交物是否符合基本的技術(shù)要求，比如是否包含藥監(jiān)機(jī)構(gòu)規(guī)定提交的全部信息、XML文檔的執(zhí)行是否有效等。如果驗(yàn)證結(jié)果出現(xiàn)問(wèn)題，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)可能會(huì)拒收申報(bào)資料。而MD5碼則是一串校驗(yàn)專用代碼，它可以保證一份遞交資料從申請(qǐng)人遞交后到審評(píng)人接收前的這一階段沒(méi)有被其他人刪除或修改。因此，申請(qǐng)人在遞交之前會(huì)先用商業(yè)驗(yàn)證軟件進(jìn)行自檢，確認(rèn)無(wú)誤后生成MD5校驗(yàn)碼文件，再進(jìn)行遞交。

3 我國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)資料實(shí)施eCTD格式面臨的問(wèn)題

目前，我國(guó)eCTD體系的發(fā)展還處于起步階段。eCTD體系的建立不僅需要長(zhǎng)期的CTD格式撰寫與審查經(jīng)驗(yàn)的積累，還需要制藥企業(yè)更加規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亻_(kāi)展藥品的各項(xiàng)研究工作。因此，目前我國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)資料實(shí)施eCTD格式還面臨著一些問(wèn)題。

3.1 CTD格式應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足

ICH的M4專家工作組于2000年7月發(fā)布了第一版CTD指南，并開(kāi)始在其成員國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施，至今已有十幾年的歷史。成員國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)在編寫DMF、CEP（歐洲藥典適用性認(rèn)證）、NDA等各種形式的CTD資料方面積累了足夠的經(jīng)驗(yàn)，監(jiān)管當(dāng)局對(duì)CTD申報(bào)資料的布局結(jié)構(gòu)、填寫規(guī)范和常見(jiàn)問(wèn)題等也都有足夠的認(rèn)知。瑞士、加拿大等國(guó)也都有著十余年的CTD實(shí)施經(jīng)驗(yàn)。在這些國(guó)家推廣eCTD格式，僅需將半成品的CTD資料加工和轉(zhuǎn)化成eCTD格式的申報(bào)資料即可，具有較好的實(shí)施基礎(chǔ)。而對(duì)我國(guó)來(lái)說(shuō)，直到2010年9月25日，CFDA才發(fā)布了第一份有關(guān)CTD格式的規(guī)章《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》，僅適用于化學(xué)藥品注冊(cè)分類3至6類的生產(chǎn)注冊(cè)的藥學(xué)資料申報(bào)。2016年5月4日，CFDA發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求（試行）》規(guī)定，新藥和仿制藥的藥學(xué)資料部分均使用CTD格式進(jìn)行申報(bào)，自此才將所有藥學(xué)部分的注冊(cè)資料改為CTD格式。

2017年5月30日，CDE發(fā)布了《藥品電子通用技術(shù)文檔結(jié)構(gòu)（征求意見(jiàn)稿）》和《化學(xué)仿制藥電子通用技術(shù)文檔申報(bào)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，并計(jì)劃于2017年年底前實(shí)現(xiàn)化學(xué)仿制藥按eCTD格式要求進(jìn)行申報(bào)和審評(píng)。這份指導(dǎo)原則首次將藥品注冊(cè)申報(bào)資料的CTD部分由原來(lái)的藥學(xué)資料擴(kuò)展至ICH要求的M1～M5全套資料。其中，M2～M5資料的結(jié)構(gòu)與ICH的要求一致，藥學(xué)資料部分也與國(guó)家之前發(fā)布的法規(guī)相一致，M1資料則借鑒了歐美國(guó)家的結(jié)構(gòu)，形成了我國(guó)自己的地區(qū)行政和法規(guī)信息模塊。但是，由于我國(guó)真正規(guī)范性實(shí)施藥品注冊(cè)制度僅有十年時(shí)間，且制藥企業(yè)規(guī)模小、數(shù)量多，因此僅是推廣CTD格式就已經(jīng)非常困難，要想讓制藥企業(yè)適應(yīng)從CTD到eCTD的轉(zhuǎn)變，可能仍需要較長(zhǎng)的一段時(shí)間。

3.2 制藥企業(yè)的研究水平偏低

目前使用的CTD格式（也包括eCTD格式）的組織結(jié)構(gòu)是在基于審評(píng)人員大量的工作經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合總結(jié)過(guò)程控制、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design，QbD）理念、GLP、GCP等先進(jìn)的管理科學(xué)知識(shí)得到的，因此非常注重資料內(nèi)部、資料之間的連貫性和邏輯性。國(guó)內(nèi)許多制藥企業(yè)由于研發(fā)思路不清晰、流程不完整、記錄不規(guī)范，往往只是將各個(gè)模塊的實(shí)驗(yàn)資料排列組合，直接套用CTD格式模板，結(jié)果導(dǎo)致一份CTD申報(bào)資料邏輯混亂、貌合神離，甚至自相矛盾[5]。

我國(guó)是仿制藥大國(guó)、原料藥大國(guó)，但新藥的研發(fā)能力仍然與發(fā)達(dá)國(guó)家有著較大的差距，不少制藥企業(yè)仍處于低水平復(fù)制的階段。從國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀來(lái)看，在藥物研發(fā)階段還存在以下問(wèn)題：

（1）處方研究不充分，對(duì)原料藥理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的了解不夠透徹，比如晶型、粒度等因素會(huì)影響藥物的安全性和有效性，應(yīng)當(dāng)加以控制；

（2）制劑處方工藝的篩選和優(yōu)化過(guò)程過(guò)于簡(jiǎn)單，沒(méi)有進(jìn)行系統(tǒng)深入的研發(fā)，沒(méi)有體現(xiàn)出QbD的要求；

（3）缺少關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的研究過(guò)程，沒(méi)有系統(tǒng)研究過(guò)關(guān)鍵工藝參數(shù)；

（4）制劑工藝放大研究不完整，未結(jié)合大生產(chǎn)的設(shè)備、操作流程和擬定規(guī)模對(duì)處方和工藝進(jìn)行系統(tǒng)篩選和優(yōu)化；

（5）分析方法驗(yàn)證缺少必要的驗(yàn)證項(xiàng)目，方法耐用性不高[5-6]。這些問(wèn)題的存在直接導(dǎo)致了我國(guó)CTD申報(bào)資料缺乏連貫性和邏輯性。

4 我國(guó)藥品注冊(cè)申報(bào)資料實(shí)施eCTD格式的策略

4.1 加快出臺(tái)eCTD的相關(guān)法規(guī)與指南

在我國(guó)目前的藥品審評(píng)過(guò)程中，CDE的許多觀點(diǎn)和意見(jiàn)都已經(jīng)參考了ICH所發(fā)布的指南，但這些先進(jìn)的理念要想真正被國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)所理解并且付諸實(shí)踐，還需要有關(guān)部門在傳播這些知識(shí)上下一番功夫。

2017年是CFDA加入ICH的開(kāi)端，也是《中華人民共和國(guó)藥品管理法》修訂的關(guān)鍵階段。CFDA應(yīng)借此機(jī)會(huì)大力宣傳普及ICH發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則、開(kāi)展eCTD培訓(xùn)，還可以借助社會(huì)各界力量，逐步翻譯和公布ICH指導(dǎo)原則的中文版本，使其真正為己所用，服務(wù)于國(guó)內(nèi)的制藥企業(yè)。

ICH的指導(dǎo)原則是國(guó)際通行的原則，具有普適性，但無(wú)法面面俱到，照顧到各個(gè)國(guó)家的具體情況。因此，需要各國(guó)繼續(xù)補(bǔ)充、完善本國(guó)的指南。FDA在ICH指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合美國(guó)國(guó)內(nèi)的行業(yè)需求，共發(fā)布了近700份指南，涵蓋了藥品研發(fā)、生產(chǎn)、申報(bào)等生命周期的全階段。然而，CDE自2006年起才陸續(xù)發(fā)布了100余份指導(dǎo)原則。從指導(dǎo)原則的發(fā)布數(shù)量上可見(jiàn)，我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍然相形見(jiàn)絀。我國(guó)企業(yè)在藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)，也時(shí)常遇到法規(guī)表述不清、國(guó)內(nèi)無(wú)指導(dǎo)原則可參考的情況，這時(shí)往往只能求助于FDA或EMA發(fā)布的文件，大量的翻譯和整合工作大大降低了企業(yè)研發(fā)和申報(bào)的效率。因此，CFDA應(yīng)該繼續(xù)完善藥物研發(fā)階段的指導(dǎo)原則，并針對(duì)eCTD資料的M1地區(qū)行政信息和eCTD文件驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)等出臺(tái)更加詳細(xì)的文件，完善我國(guó)的eCTD體系。在此基礎(chǔ)上，CFDA可以建立eCTD項(xiàng)目試點(diǎn)，收集反饋信息與建議，提供優(yōu)惠政策，鼓勵(lì)企業(yè)采用eCTD格式申報(bào)藥品注冊(cè)。

4.2 制藥企業(yè)轉(zhuǎn)變研發(fā)思路，主動(dòng)擁抱eCTD時(shí)代

當(dāng)前，我國(guó)制藥行業(yè)正處在由“Me-too”到“Me-better”的發(fā)展階段，有能力、有精力從事創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)數(shù)量并不多。加入ICH能夠促進(jìn)我國(guó)藥品審批制度改革，但同時(shí)也意味著國(guó)外制藥企業(yè)能夠更快地進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。因此，國(guó)內(nèi)企業(yè)要把握時(shí)機(jī)，積極研究、理解ICH指導(dǎo)原則，將這些技術(shù)要求融入到藥品研發(fā)、注冊(cè)和生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，真正將指南轉(zhuǎn)化為企業(yè)提高藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的規(guī)則。同時(shí)，要轉(zhuǎn)變企業(yè)研發(fā)思路，將QbD理念引入到藥物研發(fā)設(shè)計(jì)中，重視藥物研發(fā)過(guò)程的連貫性和邏輯性，從源頭提升企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，從而在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。

在經(jīng)濟(jì)全球化進(jìn)程中，我國(guó)一些技術(shù)領(lǐng)先的企業(yè)也已經(jīng)將目光投向了國(guó)際市場(chǎng)。2006年，浙江華海藥業(yè)股份有限公司以CTD格式向FDA遞交了奈韋拉平片的ANDA資料，2007年通過(guò)了GMP檢查并順利獲批。2008年，海正藥業(yè)股份有限公司通過(guò)DCP審評(píng)程序向歐盟國(guó)家遞交了藥品上市許可申請(qǐng)[5]。2013年，天士力制藥股份有限公司首次采用eCTD格式向荷蘭藥監(jiān)局遞交了丹參膠囊的植物藥申請(qǐng)，并于2016年獲批[7]。這些企業(yè)在通用格式資料的撰寫、與國(guó)外藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的溝通中積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，將來(lái)也會(huì)成為推動(dòng)中國(guó)eCTD體系建設(shè)和藥品注冊(cè)審批制度改革的生力軍。

4.3 藥品注冊(cè)從業(yè)人員加快知識(shí)更新，提高專業(yè)素養(yǎng)

實(shí)施eCTD申報(bào)，不僅給制藥企業(yè)提出了難題，而且對(duì)藥品注冊(cè)從業(yè)人員來(lái)說(shuō)也是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。藥品注冊(cè)從業(yè)人員要在更加密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外注冊(cè)法規(guī)的基礎(chǔ)上，對(duì)藥學(xué)、藥理毒理學(xué)、臨床試驗(yàn)甚至XML語(yǔ)言等各相關(guān)學(xué)科都要有一定的熟悉度，以全局化視野來(lái)看待申報(bào)資料，充分理解eCTD格式的連貫性與邏輯性，更好地?cái)M定項(xiàng)目計(jì)劃、起草注冊(cè)文件。法規(guī)尺度把握不準(zhǔn)確，或注冊(cè)文件內(nèi)容及結(jié)論不合理、不清晰都有可能大幅提升不必要的工作量。此外，在CFDA加入ICH的背景下，也對(duì)藥品注冊(cè)從業(yè)人員的英語(yǔ)水平提出了更高的要求。無(wú)論是為了更好地理解ICH與FDA、EMA發(fā)布的各項(xiàng)法規(guī)與指南，還是為了企業(yè)將來(lái)“走出去”開(kāi)拓國(guó)際市場(chǎng)，都需要注冊(cè)人員具有更高的專業(yè)水平。因此，藥品注冊(cè)從業(yè)人員應(yīng)當(dāng)強(qiáng)化藥品研發(fā)所涉及的各學(xué)科知識(shí)和英語(yǔ)能力，提高自身的專業(yè)素養(yǎng)。

5 結(jié)語(yǔ)

eCTD是信息全球化時(shí)代下藥品注冊(cè)申報(bào)制度不斷發(fā)展的產(chǎn)物。按照eCTD格式遞交資料，不僅保證了藥品研發(fā)階段的質(zhì)量，也為多國(guó)遞交注冊(cè)資料和國(guó)際交流提供了方便。然而，目前的eCTD格式也不是完美的，V3.2.2版本仍有一些待解決的問(wèn)題，比如只支持申報(bào)資料從企業(yè)到藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的單向傳遞，而藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的信息反饋只能通過(guò)郵件或電話等方式；在不同申請(qǐng)之間所需遞交的資料有重疊時(shí)，必須要重復(fù)遞交而不能相互引用等。

ICH的M2工作組已經(jīng)開(kāi)始研究eCTD V4.0版本，致力于解決以上諸多問(wèn)題，預(yù)計(jì)會(huì)在未來(lái)幾年內(nèi)發(fā)布并實(shí)施。

我國(guó)的藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式在短短十年內(nèi)，從規(guī)定項(xiàng)目提交到用CTD格式提交，再到即將實(shí)施的eCTD格式提交，經(jīng)歷了翻天覆地的變化。eCTD格式的順利推進(jìn)，既需要CFDA緊跟ICH和發(fā)達(dá)國(guó)家的動(dòng)向，不斷完善相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，又需要制藥企業(yè)主動(dòng)對(duì)接，以積極的心態(tài)對(duì)待這一新事物。相信eCTD格式的實(shí)施會(huì)對(duì)我國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展和藥品注冊(cè)制度的改革起到積極的推動(dòng)作用。

[1]ICH.ESTRI page for eCTD V3.2.2[A].

[2]劉曉丹，陸峰，何伍.eCTD格式申報(bào)資料模式的探討與展望[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017（5）：769-773.

[3] ZHU X L , LI B , YANG D S , et al .Implementation strategy for eCTD electronicsubmission in China based on experiencesfrom ICH countries [J]. J. Chin. Pharm.Sci., 2016,25(7):552-558.

[4]胡睿.全球倒計(jì)時(shí)強(qiáng)制執(zhí)行eCTD要多久[N].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，2016-09-05（A01）.

[5]夏莉.CTD格式文件在化學(xué)仿制藥注冊(cè)中的實(shí)踐和改進(jìn)[D].杭州：浙江大學(xué)，2016.

[6]夏莉，曾蘇.淺談我國(guó)仿制藥的通用技術(shù)文件格式注冊(cè)文件[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2016，51（4）：329-334.

[7]陳秋羽，朱永宏，趙利斌，等.歐盟藥品注冊(cè)申請(qǐng)中電子文檔遞交的應(yīng)用與實(shí)踐[J].藥物評(píng)價(jià)研究，2014，37（5）：401-403.