血清FGF21水平與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)研究

李偉章，谷凌云，鄒建偉，翁玉龍，鄭若龍，張華

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江蘇 江陰 214400）

盡管針對(duì)心房顫動(dòng)的治療手段近年來(lái)已取得很大進(jìn)展，但房顫治療后復(fù)發(fā)及并發(fā)癥等問(wèn)題，使得深入探索其病理及心房重構(gòu)機(jī)制很有價(jià)值[1]。血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）21水平和冠心病、頸動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓呈相關(guān)性，但血清FGF21水平和房顫之間的關(guān)系研究較少[2-4]。本研究通過(guò)采集及分析房顫患者與健康人群血清樣本及臨床檢測(cè)指標(biāo)，擬探討血清FGF21水平與房顫之間的關(guān)系，以期在房顫的預(yù)防和治療中發(fā)揮一定作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年8月-2015年5月于本院心內(nèi)科就診的326例心房顫動(dòng)患者作為心房顫動(dòng)組。其中，男性187例，女性139例。根據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)指南將心房顫動(dòng)分為3個(gè)亞組，分別為陣發(fā)性心房顫動(dòng)組（n=127）、持續(xù)性心房顫動(dòng)組（n=114）和永久性心房顫動(dòng)組（n=85）。排除糖尿病、甲亢、肝腎功能不全、急性感染、惡性腫瘤及其他嚴(yán)重疾病的患者。入組主要病因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╪=264）及部分高血壓患者（n=62）。同時(shí)入選100例健康體檢者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 收集受試者的姓名、性別及體重指數(shù)，禁食10 h后采集血液標(biāo)本，通過(guò)本院中心化驗(yàn)室檢測(cè)血液總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)定左房直徑、左室射血分?jǐn)?shù)。

1.2.2 血清FGF21檢測(cè) 采用Bio Vendor Group試劑盒（美國(guó)R&D Systems公司）通過(guò)Model450酶標(biāo)儀（美國(guó)BIORAD公司）用ELISA法檢測(cè)血清FGF21水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組在體重指數(shù)、血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的性別比例、年齡、左房直徑、左室射血分?jǐn)?shù)及血清FGF21水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），心房顫動(dòng)組患者的年齡高于對(duì)照組，左房直徑、左室射血分?jǐn)?shù)及FGF21水平高于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

2.2 血清FGF21水平與常見(jiàn)心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性分析

血清三酰甘油、總膽固醇及左房直徑與FGF21水平呈正相關(guān)（r=0.378、0.429和0.463，P=0.013、0.004和0.000）；而性別、體重指數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及左室射血分?jǐn)?shù)均與FGF21水平無(wú)相關(guān)。

2.3 心房顫動(dòng)各亞組臨床資料比較

分別對(duì)心房顫動(dòng)各亞組中各指標(biāo)進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)3組在性別、體重指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、左房直徑及左室射血分?jǐn)?shù)比較，使用ANOVA單因素方差分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者的血清高密度脂蛋白膽固醇、FGF21比較，經(jīng)ANOVA檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中永久性心房顫動(dòng)組患者的血清高密度脂蛋白膽固醇含量低于持續(xù)性新房顫動(dòng)組和陣發(fā)性房顫組。與陣發(fā)性心房顫動(dòng)組比較，持續(xù)性心房顫動(dòng)組及永久性心房顫動(dòng)組的血清FGF21水平升高。見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床資料比較

續(xù)表1

表2 心房顫動(dòng)各亞組臨床資料比較

3 討論

FGF21被廣泛報(bào)道參與代謝調(diào)節(jié)的功能，包括作為一種重要的內(nèi)源性物質(zhì)調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖與脂肪代謝，同時(shí)可改善胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能等[5-6]。在肥胖和糖尿病動(dòng)物模型中，F(xiàn)GF21能夠增加胰島素敏感性和外周組織對(duì)糖的攝取，增加脂肪利用和能量消耗，降低胰高血糖素的分泌，從而調(diào)節(jié)血脂、血糖的代謝[7-9]。在人類(lèi)脂肪細(xì)胞和3T3-L1細(xì)胞試驗(yàn)中，F(xiàn)GF21呈劑量依賴(lài)性的增加葡萄糖的消耗[10]。而據(jù)最新研究報(bào)道，F(xiàn)GF21還能夠改變機(jī)體對(duì)糖和酒精的攝入偏好[11]。

血脂、血糖的代謝異常誘發(fā)的高血壓、糖尿病等疾病一定程度上增加例如患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，出現(xiàn)了一些關(guān)于FGF21與心血管疾病的報(bào)道。與野生型糖尿病小鼠模型相比，F(xiàn)GF21敲除的糖尿病小鼠模型心臟功能下降、心肌重塑、氧化應(yīng)激、心臟脂肪積聚發(fā)生的更早更嚴(yán)重[12]。PLANAVILA等[13]發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞能夠表達(dá)和分泌FGF21，在體內(nèi)或體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，通過(guò)補(bǔ)充外源性FGF21，能夠逆轉(zhuǎn)FGF21敲除的心肌肥大標(biāo)志物產(chǎn)生增加、炎癥通路激活、抑制脂肪酸氧化等改變。在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎的小鼠模型中，肝細(xì)胞能夠增加FGF21的表達(dá)和分泌，通過(guò)外源性補(bǔ)充FGF21，能夠減少心肌梗死面積，改善左心室功能，且FGF21過(guò)表達(dá)小鼠的心肌梗死程度明顯低于野生型小鼠[14]。FGF21還被報(bào)道可通過(guò)刺激脂肪組織分泌脂聯(lián)素和抑制肝臟膽固醇合成，發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[15]。在動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型中，F(xiàn)GF21能夠降低血清甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇水平，升高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，從而減輕大鼠動(dòng)脈粥樣硬化水平[16]。

然而，臨床統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)肥胖人群的血清FGF21水平升高，且更易發(fā)生心血管疾病[17]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血清FGF21水平也升高，血清FGF21水平與空腹血糖、脂蛋白A1、甘油三脂呈顯相關(guān)，而與體重指數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇和胰島素等指標(biāo)無(wú)相關(guān)性[2]。本研究也證實(shí)心房顫動(dòng)患者血清FGF21水平升高，且血清FGF21水平與血清甘油三酯、總膽固醇、及左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。這種臨床與動(dòng)物模型相矛盾的結(jié)果，有研究指出可能是由于機(jī)體代謝失衡出現(xiàn)了FGF21抵抗，因此循環(huán)系統(tǒng)中代償性地增加了FGF21的分泌所致[4]。

值得一提的是，最新研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕性心臟病房顫患者心房組織中FGF21的含量高于風(fēng)濕性心臟病竇性節(jié)律患者，且FGF21的信使RNA表達(dá)水平與心房纖維化水平呈正相關(guān)，提示FGF21可能參與了風(fēng)濕性心臟病房顫患者的心房纖維化的發(fā)展及維持[18]。關(guān)于心房纖維化如何參與房顫的發(fā)生，根據(jù)已報(bào)道的結(jié)果推測(cè)可能是由于心房纖維化導(dǎo)致心肌間纖維的長(zhǎng)度和厚度的增加，起到了分割心肌及增加肌束間生物絕緣作用，導(dǎo)致沖動(dòng)傳導(dǎo)異常及各相異性增加，進(jìn)而促成電興奮在心房?jī)?nèi)形成局部的傳導(dǎo)阻滯最終促進(jìn)房顫的發(fā)生[19]。結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)，筆者推測(cè)由心肌細(xì)胞分泌的FGF21可能通過(guò)促進(jìn)及維持心房纖維化參與了房顫的發(fā)生及維持，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索和研究。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清FGF21作為房顫預(yù)測(cè)指標(biāo)，并進(jìn)一步提示FGF21可能參與了心房顫動(dòng)的發(fā)展過(guò)程。有研究報(bào)道，持續(xù)性鍛煉能夠降低老年人體內(nèi)肝脂含量及血清FGF21水平[20]。提示老年患者可以通過(guò)加強(qiáng)鍛煉來(lái)減少心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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