笑氣聯(lián)合咪達唑侖在智障兒童口腔治療中的應(yīng)用研究*

游杰，胡琛，楊素媛，邵龍泉

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515）

智障兒童由于情感缺失、智力缺陷等原因常常生活不能自理，從而引起廣泛的社會關(guān)注。據(jù)文獻報道，智障兒童的口腔狀況存在很多問題[1-2]。但對該類患兒進行口腔治療時難度較大，無法有效配合。目前，隨著社會對兒童牙科治療的關(guān)注和診療觀念的進步，清醒鎮(zhèn)靜技術(shù)已經(jīng)是兒童行為管理的有效手段[3-4]，但國內(nèi)這一領(lǐng)域的研究較少[5]。本研究對接受口腔治療的智障患兒給予咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜和/或笑氣鎮(zhèn)靜，分析并討論笑氣鎮(zhèn)靜聯(lián)合咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜在智障兒童口腔治療中的臨床作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月-2016年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒童牙科接受治療的智障患兒。納入標準：①符合美國麻醉醫(yī)師學(xué)會評分Ⅰ級的患兒；②智力殘疾2～4級（智商20～69）；③Frankl行為評分1、2分；④將相關(guān)事宜告知監(jiān)護人，征得同意后簽訂知情書。排除標準：①全身系統(tǒng)性疾病；②過度肥胖和上呼吸道感染等癥狀；③存在需要治療的口腔疾患；④對笑氣、咪達唑侖藥物過敏；⑤使用鎮(zhèn)靜輔助治療；⑥正在進行藥物治療。

1.2 實驗分組

共納入91例患者，其中男性49例，女性42例；年齡3～14歲，平均（9.0±2.2）歲。按完全隨機化法分為笑氣鎮(zhèn)靜組、咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組、聯(lián)合組。聯(lián)合組（31例）：治療前運用笑氣聯(lián)合咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜；笑氣鎮(zhèn)靜組（30例）：治療前運用笑氣系統(tǒng)鎮(zhèn)靜；咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組（30例）：治療前運用咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜。

患兒全口牙齒分為4個象限，僅在1個象限內(nèi)進行治療，接受的牙科治療以齲病充填、根管治療、窩溝封閉和拔牙為主。

1.3 治療過程

實施鎮(zhèn)靜治療前評估患兒身體狀況、口腔衛(wèi)生狀況及配合程度。治療前6 h禁食、禁水，治療選在上午進行。笑氣鎮(zhèn)靜組：用笑氣鎮(zhèn)靜儀器（杭州圣王醫(yī)療設(shè)備有限公司）調(diào)節(jié)笑氣濃度至35～50%，氧流量4～5 L/min，協(xié)助患者經(jīng)鼻氧管吸入約5 min后鎮(zhèn)靜起效，然后進行相應(yīng)的口腔治療。治療結(jié)束后患者吸入100%氧氣，以進行肺泡沖洗。咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組：按0.50～0.75 mg/kg咪達唑侖（商品名：多美康，7.5 mg/片，上海羅氏制藥有限公司）口服劑量，將藥物溶解在水中讓患兒服下。聯(lián)合組：口服0.5 mg/kg咪達唑侖，待鎮(zhèn)靜起效后吸入笑氣。Ramsay評分2、3分為鎮(zhèn)靜起效，方可進行口腔治療[6]。監(jiān)測3組患兒的心率、呼吸、血氧飽和度（德國Philips公司心電監(jiān)護儀M3046A）。由同一名高年資兒童牙科醫(yī)師進行相應(yīng)治療，治療中采用無痛技術(shù)（表面麻醉、無痛局部麻醉）并適當約束患兒行為（具有卡通形象的束縛板等）。時間控制在30～60 min/次。治療僅涉及常規(guī)操作，如牙體治療、牙髓治療、拔牙、窩溝封閉，并記錄術(shù)中異常表現(xiàn)。

1.4 鎮(zhèn)靜療效評價

治療結(jié)束后，由經(jīng)治醫(yī)生和另一名具有多年鎮(zhèn)靜經(jīng)驗的高年資兒童牙科?？漆t(yī)師通過觀看治療過程的錄像來評價鎮(zhèn)靜療效。經(jīng)Houpt量表評分，3～6分為治療成功，l、2分為失敗[7]。

1.5 安全性及不良反應(yīng)

Ramsay評分是可靠的鎮(zhèn)靜評分標準[6]?；純悍幒蟪霈F(xiàn)情緒躁動、無故哭鬧等為反常興奮；治療過程中血氧飽和度＜90%為呼吸抑制；患兒發(fā)生不良反應(yīng)后長時間不能緩解為治療失敗。對治療過程及服藥后24h內(nèi)患兒的反應(yīng)進行記錄。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，用方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗，兩兩比較用Bonferroni法校正檢驗水準，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

3組患兒在年齡、性別及治療時間方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具有可比性。見表1。

2.2 鎮(zhèn)靜療效比較

笑氣鎮(zhèn)靜組、咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組、聯(lián)合組患兒分別鎮(zhèn)靜治療成功16、17和26例，其成功率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.546，P=0.023）。聯(lián)合組與笑氣鎮(zhèn)靜組成功率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.629，P=0.016），聯(lián)合組成功率高于咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組。笑氣鎮(zhèn)靜組與咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組成功率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.067，P=0.795）。

2.3 治療失敗的原因

3組患兒口腔治療失敗的原因包括：鎮(zhèn)靜不足、操作不當、不良反應(yīng)。3組患兒治療失敗率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.063，P=0.194）。見表2。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.621，P=0.002）。其中聯(lián)合組與咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.972，P=0.011），聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組；笑氣鎮(zhèn)靜組與咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.667，P=0.010），笑氣鎮(zhèn)靜組不良反應(yīng)發(fā)生率低于咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組；聯(lián)合組與笑氣鎮(zhèn)靜組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.001，P=0.973）。見表3。

表1 3組患兒一般情況比較

表2 3組患兒口腔治療失敗原因比較 例

表3 3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

3 討論

康棟[1]調(diào)查和分析成都市特殊教育學(xué)校的215例智障兒童口腔衛(wèi)生情況，結(jié)果顯示恒牙齲失補率為56.28%，乳牙齲失補率為50%，牙齦出血和牙結(jié)石檢出率均＞50%，提示該類患兒的口腔狀況較差。GUPTA等[8]對1 042例各種類型殘疾兒童的調(diào)查顯示，殘疾兒童齲齒發(fā)病率高于正常兒童，其中智力缺陷患兒的齲齒發(fā)病率最高，且充填率低于正常兒童。由于智障兒童不能準確表達自身的情感，相對同齡人更加懼怕口腔治療，若能采取有效的鎮(zhèn)靜措施輔助治療，可以提高臨床療效[9]。

目前在兒童牙科中采用的鎮(zhèn)靜技術(shù)主要包括笑氣、口服咪達唑侖、靜脈鎮(zhèn)靜和復(fù)合鎮(zhèn)靜等，而在智障兒童牙科治療中主要使用笑氣和咪達唑侖。有研究發(fā)現(xiàn)，在智障兒童患者中，單獨使用笑氣鎮(zhèn)靜的成功率為67%，首要失敗原因為鎮(zhèn)靜不足，單獨口服咪達唑侖鎮(zhèn)靜的成功率為75%，不良反應(yīng)的發(fā)生率達25%[3]。而聯(lián)合用藥可以減少藥物劑量，降低毒副作用。

笑氣的鎮(zhèn)痛效果是通過刺激神經(jīng)元釋放內(nèi)源性阿片肽，隨后激活阿片受體、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）和去甲腎上腺素能遞質(zhì)通路，在脊髓水平調(diào)節(jié)疼痛[10]。本研究中單獨應(yīng)用笑氣鎮(zhèn)靜的成功率僅為53.3%，有8例未達到有效鎮(zhèn)靜程度，出現(xiàn)失敗的原因有鎮(zhèn)靜不足、操作不當和不良反應(yīng)，推測與患兒的配合程度有關(guān)，因為納入智障患兒的配合度較差。丁桂聰?shù)萚11]認為，笑氣鎮(zhèn)靜存在局限性，對年齡＜4歲及重度焦躁患兒無法達到有效鎮(zhèn)靜。

咪達唑侖是一種具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、中樞性肌肉松弛及順行性遺忘作用的苯二氮卓類藥物，口服給藥便捷有效，小兒更易于接受。其作為苯二氮卓類刺激上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì)GABA的受體，通過增強皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)覺醒的抑制和阻斷，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[12]。在本實驗中，單獨使用咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜組的成功率為56.7%，失敗患兒中鎮(zhèn)靜不足和操作疼痛各3例，不良反應(yīng)7例，其中反常興奮5例和嗝逆2例。這可能與患兒對咪達唑侖的耐受性個體差異較大，臨床使用時不易準確掌握劑量和鎮(zhèn)靜程度有關(guān)。

聯(lián)合組患兒成功率達83.9%，鎮(zhèn)靜不足和不良反應(yīng)例數(shù)少于其他組，提示笑氣鎮(zhèn)靜聯(lián)合咪達唑侖口服能夠有效避免兩者單獨使用時產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜不足和不良反應(yīng)。?ZEN等[9]研究指出，咪達唑侖結(jié)合笑氣/氧氣，比單獨使用笑氣更為有效。MUSANI等[13]也發(fā)現(xiàn)，在不配合患兒的口腔治療中，鼻腔給予咪達唑侖聯(lián)合笑氣是一種更有效的鎮(zhèn)靜方法。這與本實驗的研究結(jié)果相符，其機制可能為中樞阿片肽與GABA能神經(jīng)元系統(tǒng)相互影響和調(diào)節(jié)，GABA能的中間神經(jīng)元幾乎都含有內(nèi)啡肽，GABA在新紋狀體內(nèi)又調(diào)節(jié)前強啡肽mRNA，咪達唑侖和笑氣具有協(xié)同鎮(zhèn)靜作用。

另外，3組治療失敗率比較無差異，可能與納入的樣本量過少有關(guān)。以后將進一步延長實驗時間，增加樣本量，以便分析失敗的主要原因。

咪達唑侖對循環(huán)影響較小，適當劑量下能很好地保留患者一定的自主呼吸，提高患者對氣管插管耐受性，且無耐藥性和蓄積中毒征兆，但偶見精神異常、異常興奮或反射消失、昏迷等反常反應(yīng)[14]。反常興奮為反常反應(yīng)的一種，可見于咪達唑侖鎮(zhèn)靜后，主要癥狀包括話多、情緒釋放、精神狀態(tài)改變及活動過多[15]?？诜溥_唑侖具有較高的安全性，主要不良反應(yīng)包括反常興奮、鎮(zhèn)靜過度，以及與劑量相關(guān)的輕度呼吸抑制等[16]。0.50～0.75 mg/kg咪達唑侖，并單次給藥劑量≤15 mg是有效安全的[17]。

本實驗首次嘗試將笑氣聯(lián)合咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜應(yīng)用于智障兒童的牙科治療，可以提高口腔治療成功率，并降低單獨口服咪達唑侖的不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床治療中，單獨使用笑氣鎮(zhèn)靜或咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜均無法達到最佳的鎮(zhèn)靜效果時，聯(lián)合鎮(zhèn)靜可以作為一種有效的輔助治療方法。

[1] 康棟. 成都市智障兒童口腔健康狀況、口腔保健行為調(diào)查分析[D]. 成都: 四川大學(xué), 2007.

[2] 李澤鍵, 趙月萍. 智障兒童口腔衛(wèi)生健康狀況研究進展[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2010, 31(14): 2288-2290.

[3] ROBACK M G, CARLSON D W, BABL F E, et al. Update on pharmacological management of procedural sedation for children[J]. Curr Opin Anaesthesiol, 2016, 29(Suppl 1): S21- S35.

[4] WILSON S, GOSNELL E S. Survey of American academy of pediatric dentistry on nitrous oxide and sedation: 20 years later[J].Pediatr Dent, 2016, 38(5): 385-392.

[5] 田小華, 楊炎忠, 李小鳳. 笑氣鎮(zhèn)靜系統(tǒng)與咪達唑侖口服鎮(zhèn)靜在智障兒童患者牙科治療中的應(yīng)用[J]. 上?？谇会t(yī)學(xué), 2015,24(3): 370-372.

[6] SUN G Q, GAO B F, LI G J, et al. Application of remifentanil for conscious sedation and analgesia in short-term ERCP and EST surgery[J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(16): e6567.

[7] MOURA L D, COSTA P S, COSTA L R. How do observational scales correlate the ratings of children’s behavior during pediatric procedural sedation[J]. Biomed Res Int, 2016, DOI:10.1155/2016/5248271.

[8] GUPTA D P, CHOWDURY R, SARKAR S. Prevalence of dental caries in handicapped children of calcutta[J]. J Indian Soc Pedod Prev Dent, 1993, 11(1): 23-27.

[9] ?ZEN B, MALAMED S F, CETINER S, et al. Outcomes of moderate sedation in paediatric dental patients[J]. Aust Dent J,2012, 57(2): 144-150.

[10] JIANG M, SUN L, FENG D X, et al. Neuroprotection provided by isoflurane pre-conditioning and post-conditioning[J]. Med Gas Res, 2017, 7(1): 48-55.

[11] 丁桂聰, 王曉羽, 李月梅, 等. 笑氣鎮(zhèn)靜在兒童牙科焦慮癥患者的臨床應(yīng)用. 臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 28(5) :295-296.

[12] GAZAL G, FAREED W M, ZAFAR M S, et al. Pain and anxiety management for pediatric dental procedures using various combinations of sedative drugs: a review[J]. Saudi Pharm J, 2016,24(4): 379-385.

[13] MUSANI I E, CHANDAN N V. A comparison of the sedative effect of oral versus nasal midazolam combined with nitrous oxide in uncooperative children[J]. Eur Arch Paediatr Dent, 2015,16(5): 417-424.

[14] 王樹娟. 芬太尼和咪達唑侖用于ICU機械通氣鎮(zhèn)靜治療的臨床觀察[J]. 藥物與臨床, 2016, 3(18): 63.

[15] 景泉. 采用口服鎮(zhèn)靜藥物輔助孤獨癥兒童口腔治療-病例總結(jié)[J]. 中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 11(1): 62.

[16] MALHOTRA P U, THAKUR S, SINGHAL P, et al. Comparative evaluation of dexmedetomidine and midazolam-ketamine combination as sedative agents in pediatric dentistry: a doubleblinded randomized controlled trial[J]. Contemp Clin Dent, 2016,7(2): 186-192.

[17] 馬林, 景泉, 萬闊. 口服咪達唑侖治療牙科恐懼癥兒童的臨床療效觀察[J]. 華西口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 30(3): 271-274.