伊伐布雷定聯(lián)合小劑量β受體阻斷劑治療慢性心力衰竭的療效觀察Δ

張文穎，謝 立，劉曉蓉

(1.深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518000； 2.深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院內(nèi)科，廣東 深圳 518000)

伊伐布雷定是治療心力衰竭的新藥，其通過特異性抑制引起心臟舒張的竇房結(jié)的If電流來(lái)發(fā)揮降低心率的作用。根據(jù)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，國(guó)內(nèi)外指南及藥品說明書均推薦：伊伐布雷定的啟用時(shí)機(jī)為已接受標(biāo)準(zhǔn)β受體阻斷劑治療，即β受體阻斷劑已使用至靶劑量或最大耐受劑量。但是，近期已經(jīng)有部分研究[1-2]和Meta分析[3-4]結(jié)果表明，慢性心力衰竭患者的臨床結(jié)局與β受體阻斷劑的劑量不相關(guān)，提示在藥物治療中應(yīng)致力于早期更好地控制心率，而不是嚴(yán)格將β受體阻斷劑滴定至目標(biāo)劑量。本研究探討了伊伐布雷定聯(lián)合小劑量β受體阻斷劑與其聯(lián)合靶劑量或最大耐受劑量β受體阻斷劑分別治療慢性心力衰竭的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2015年10月—2017年10月深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院收治的慢性心力衰竭患者66例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]中慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；紐約心臟協(xié)會(huì)(the New York heart association，NYHA)心功能分級(jí) Ⅱ—Ⅳ級(jí)；靜息心率≥70次/min；竇性心率；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；肝腎功能異常者；長(zhǎng)QT間期綜合征、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、竇房阻滯和Ⅱ—Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者；近期發(fā)生心肌梗死或血管重建術(shù)病史者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組33例。對(duì)照組患者中，男性18例，女性15例；平均年齡(57.35±15.68)歲；平均收縮壓(108.179±22.68) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均舒張壓(70.24±12.39) mm Hg；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)15例，Ⅳ級(jí)13例；平均LVEF(33.45±5.28)%；合并高血壓病21例，糖尿病14例，高脂血癥17例，腎功能異常12例，肝功能異常9例，貧血6例；聯(lián)合用藥：螺內(nèi)酯28例，地高辛15例，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素 Ⅱ 受體阻斷劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)24例，泮利尿劑31例，阿司匹林15例，他汀類藥物21例。觀察組患者中，男性17例，女性16例；平均年齡(59.05±17.04)歲；平均收縮壓(107.55±25.37) mm Hg，平均舒張壓(69.88±15.41) mm Hg；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)17例，Ⅳ級(jí)12例；平均LVEF(31.78±6.32)%；合并高血壓病23例，糖尿病16例，高脂血癥19例，腎功能異常11例，肝功能異常10例，貧血9例；聯(lián)合用藥：螺內(nèi)酯26例，地高辛11例，ACEI/ARB 27例，泮利尿劑29例，阿司匹林16例，他汀類藥物23例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均給予心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案，包括ACEI/ARB、利尿劑及螺內(nèi)酯等。對(duì)照組患者在β受體阻斷劑已用至靶劑量或最大耐受劑量時(shí)口服伊伐布雷定片(規(guī)格：5 mg/片)，起始劑量為5 mg，1日2次，持續(xù)監(jiān)測(cè)心率至少72 h；如心率下降<20%，增加劑量至7.5 mg，1日2次；如心率<60 次/min，減量至2.5 mg，1日2次，否則維持原劑量。β受體阻斷劑靶劑量的確立根據(jù)2012年歐洲心臟病協(xié)會(huì)心力衰竭指南推薦的靶劑量[6]：比索洛爾片日劑量10 mg，口服；美托洛爾普通片日劑量200 mg(緩釋片日劑量190 mg)，口服。觀察組患者給予小劑量β受體阻斷劑，即美托洛爾片緩釋片1日47.5 mg，美托洛爾片1日50 mg或比索洛爾片1日5 mg；伊伐布雷定片(規(guī)格同上)用法、用量同對(duì)照組。兩組患者在給予伊伐布雷定治療后均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前后觀察兩組患者血壓、心率、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者收縮壓、舒張壓、心率及NT-proBNP水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者心率、NT-proBNP水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；見表1。

表1 兩組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)水平比較Tab 1 Comparison of different indicators between two groups before and after treatment(±s)

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2;且不良反應(yīng)癥狀均較輕微，不需停藥處理。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

3 討論

目前已公認(rèn)慢性心力衰竭患者使用β受體阻斷劑與預(yù)后的相關(guān)性很強(qiáng)，但很少有研究考察β受體阻斷劑劑量與預(yù)后的關(guān)系，僅有少量的研究提及[7]。一些早期臨床研究[8-11]的試驗(yàn)設(shè)計(jì)均在給予慢性心力衰竭患者大劑量β受體阻斷劑的前提下考察患者臨床結(jié)局。而國(guó)內(nèi)外心力衰竭指南及藥品說明書中指出的“β受體阻斷劑應(yīng)滴定至靶目標(biāo)劑量或最大耐受劑量”也是根據(jù)上述早期臨床試驗(yàn)得出的。伊伐布雷定于2015年4月在我國(guó)上市，目前仍未廣泛用于慢性心力衰竭患者[11]。國(guó)外研究者曾根據(jù)入組患者服用β受體阻斷劑劑量分為靶劑量組、中等劑量組及小劑量組，分別考察伊伐布雷定的臨床療效，結(jié)果表明，β受體阻斷劑劑量對(duì)主要終點(diǎn)事件影響的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。Zugck等[13]在聯(lián)合用藥研究方面重點(diǎn)考察了β受體阻斷劑的劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在低、中及高心率組(≤75次/min、75～84次/min及≥85次/min)中，患者基線β受體阻斷劑的使用劑量無(wú)明顯差別，且在研究進(jìn)行過程中，并未進(jìn)一步增加β受體阻斷劑劑量，若干月后甚至有減量的趨勢(shì)。故β受體阻斷劑劑量仍存在優(yōu)化空間，且伊伐布雷定的臨床療效也可能有改善的空間。一些小型研究結(jié)果表明，慢

性心力衰竭患者服用β受體阻斷劑的治療目標(biāo)不應(yīng)嚴(yán)格集中于滴定至靶目標(biāo)劑量[2-4]，提示通過不同類型降低心率藥物的早期聯(lián)合治療，更好地控制心率，可能給慢性心力衰竭患者帶來(lái)更好的臨床療效。一項(xiàng)Meta分析(包含了23個(gè)β受體阻斷劑臨床研究)結(jié)果表明，β受體阻斷劑的劑量、基線心率和心率下降幅度等因素中，心率下降幅度與患者臨床結(jié)局受益關(guān)聯(lián)最大，而非β受體阻斷劑劑量[4]。因此，根據(jù)上述研究結(jié)果，在考察伊伐布雷定對(duì)慢性心力衰竭患者臨床療效的影響時(shí)，β受體阻斷劑未使用至靶劑量或最大耐受劑量，伊伐布雷定仍然在一定程度上改善了患者臨床結(jié)局，是本研究的立題依據(jù)。慢性心力衰竭患者應(yīng)用β受體阻斷劑治療過程中可能出現(xiàn)慢性心力衰竭加重、急性心力衰竭或低血壓等不良反應(yīng)，故增加β受體阻斷劑劑量時(shí)應(yīng)十分謹(jǐn)慎，通常增加1個(gè)劑量幅度至少需要1周左右時(shí)間，滴定到靶劑量或者最大耐受劑量常需要更長(zhǎng)的時(shí)間。由于醫(yī)保、經(jīng)濟(jì)等原因限制，患者住院過程中，臨床醫(yī)師很可能沒有足夠的時(shí)間滴定β受體阻斷劑至靶劑量或最大耐受劑量。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者心率、NT-proBNP水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，伊伐布雷定聯(lián)合小劑量β受體阻斷劑治療慢性心力衰竭的療效顯著。故慢性心力衰竭患者的治療目標(biāo)更應(yīng)致力于早期控制心率而非必須將β受體阻斷劑滴定到靶劑量或最大耐受劑量，應(yīng)建立降低心率藥物早期聯(lián)合治療，使患者心率達(dá)到“靶目標(biāo)心率”的藥物優(yōu)化治療策略，創(chuàng)建更加符合我國(guó)臨床實(shí)際的伊伐布雷定使用新時(shí)機(jī)。

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