仿血管、仿腎臟、人工肝臟……有多少福音生物醫(yī)學(xué)工程帶來(lái)

曹曉晨　陳映其

懂生物、懂工程

走進(jìn)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，副院長(zhǎng)周平老師熱情地為我們介紹起學(xué)科歷史來(lái)：“國(guó)內(nèi)最早設(shè)立這門學(xué)科的高校是1978年的西安交大，浙江大學(xué)緊隨其后，1983年便是我們東大。學(xué)科創(chuàng)始人韋鈺院士對(duì)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)科的發(fā)展進(jìn)行了頗具前瞻性的布局，1981年從海外回國(guó)后，她就提出發(fā)展生物電子學(xué)的想法，生物分子電子學(xué)的基礎(chǔ)研究也隨之展開(kāi)。1985年，國(guó)內(nèi)第一個(gè)分子與生物電子學(xué)實(shí)驗(yàn)室建成，1993年，國(guó)內(nèi)第一個(gè)‘生物電子學(xué)博士點(diǎn)創(chuàng)建。這些都使我們的學(xué)科發(fā)展具備了先天優(yōu)勢(shì)。也因此，對(duì)生物芯片、分子電子學(xué)的研究，東南大學(xué)在國(guó)內(nèi)都是最早的。”

“生物醫(yī)學(xué)工程，實(shí)際上更多的是發(fā)展一些新的材料，新的器件、儀器或者是技術(shù)，來(lái)解決生命科學(xué)的問(wèn)題。首先得懂生物，知道生物、醫(yī)學(xué)是什么樣的，其次要懂得怎樣去做工程，這就涉及到物理、化學(xué)材料，包括機(jī)械、電子、儀器等等各個(gè)方面了?！睘榱俗屛覀兩钊肓私膺@門學(xué)科，周老師邀請(qǐng)來(lái)學(xué)院多位老師和同學(xué)，一起來(lái)探討這門學(xué)科的復(fù)雜和有趣之處。

仿器官、造儀器

生物醫(yī)學(xué)工程研究的領(lǐng)域挺多。

[器官芯片和單細(xì)胞分析]

器官芯片一直以來(lái)都是國(guó)際前沿和一流研究的“香餑餑”，美國(guó)奧巴馬的施政方針中就曾有過(guò)詳細(xì)的規(guī)劃。那么器官芯片究竟有何用處呢？對(duì)此，副院長(zhǎng)趙祥偉教授向我們解釋道：“器官芯片主要用于進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)，降低藥物篩選風(fēng)險(xiǎn)，減少對(duì)人體的副作用。眾所周知，藥物在臨床使用前需要長(zhǎng)時(shí)間的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而我們只取人體的部分細(xì)胞模擬器官和系統(tǒng)，在芯片上模擬化學(xué)反應(yīng)，可做出仿血管、仿腎臟等多種材料。”一般來(lái)說(shuō)，一種新藥從研發(fā)到生產(chǎn)，再到投入臨床往往需要十幾年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。很多藥物研發(fā)失敗往往是由于最后不能適用于人體，他們用人的器官和組織代替猴子、豬、狗等動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，避免了倫理道德問(wèn)題，也更接近人體實(shí)際情況。此外，芯片作為化學(xué)反應(yīng)，出結(jié)果的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于動(dòng)物，更是大大加快了臨床推進(jìn)的周期。

針對(duì)該方向目前的發(fā)展，周老師向我們做了細(xì)致的描繪：目前，相關(guān)團(tuán)隊(duì)正針對(duì)藥物作評(píng)估的臨床實(shí)驗(yàn)，比如以納米材料為基礎(chǔ)做出人工肝臟，在肝臟細(xì)胞逐漸成長(zhǎng)后放入藥物，然后觀察肝臟如何代謝、藥物對(duì)肝臟有哪些損傷等。雖然基礎(chǔ)，但學(xué)院在該方面的研究已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，“器官芯片學(xué)科創(chuàng)新引智基地”也入選了國(guó)家“111計(jì)劃”（該計(jì)劃瞄準(zhǔn)國(guó)際學(xué)科發(fā)展前沿，以國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科為基礎(chǔ)，從世界范圍排名前100位的著名大學(xué)及研究機(jī)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)學(xué)科隊(duì)伍中，引進(jìn)、會(huì)聚1000余名優(yōu)秀人才，形成高水平的研究隊(duì)伍，建設(shè)100個(gè)左右世界一流的學(xué)科創(chuàng)新引智基地）。

器官芯片的研究前景雖一片光明，但亟待解決的問(wèn)題也不少：如何預(yù)防、干預(yù)、后續(xù)治療；人體和病癥之間怎樣相互作用；藥物需要多大劑量才會(huì)產(chǎn)生效果等等。博士生王潔告訴我們，人體的每個(gè)器官由許多組織構(gòu)成，組織又可拆解成各種細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞通過(guò)三維的方式生長(zhǎng)。一旦細(xì)胞被拿出體外放在芯片上培養(yǎng)，它就會(huì)受到空間的影響而坍塌、拉長(zhǎng)，無(wú)法保持在體內(nèi)生長(zhǎng)的效果。因此，如何“培養(yǎng)”出一顆健康的立體人工器官，是目前師生們的重點(diǎn)研究?jī)?nèi)容。

除了器官芯片，學(xué)院在生物芯片方面的研究也同樣可圈可點(diǎn)。近日，常寧博士帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)研發(fā)出世界領(lǐng)先的光子晶體微球技術(shù)，只需將最低50微升的樣品放入運(yùn)用該技術(shù)的自動(dòng)檢測(cè)儀中，5～10分鐘即可一鍵式完成對(duì)肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等多種常見(jiàn)癌癥標(biāo)志物的檢測(cè)。此外，學(xué)院老師還在進(jìn)行大腦相關(guān)的研究，如研究人腦在學(xué)習(xí)過(guò)程中的生物學(xué)、醫(yī)學(xué)機(jī)制；主攻生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，包括人腦活動(dòng)和腦之外的遺傳學(xué)、基因、疾病關(guān)聯(lián)信息。

[納米生物學(xué)、生物力學(xué)、醫(yī)學(xué)成像]

器官芯片是生物醫(yī)學(xué)工程非常前沿的方向，但它只屬于納米生物材料的一小部分。在生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，納米生物和生物力學(xué)、醫(yī)學(xué)成像可謂是形影不離的“三人行”。納米生物可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像，醫(yī)學(xué)成像能服務(wù)于生物力學(xué)，生物力學(xué)與納米生物也在多個(gè)領(lǐng)域密不可分，三者深度交叉，相互影響。

磁共振是不少疾病確診的重要“顯示屏”，花在它身上的功夫必不可少?！拔覀兊拇判约{米材料可應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像，從醫(yī)學(xué)院臨床的試驗(yàn)對(duì)照來(lái)看，我們用做出來(lái)的磁共振造影劑效果遠(yuǎn)比目前商用的好，和照片底片一樣清晰，能在手術(shù)過(guò)程中準(zhǔn)確地引導(dǎo)醫(yī)生，這是技術(shù)上的一個(gè)巨大突破！”周老師自豪地說(shuō)道。目前，他們已拿到這種材料制備的生產(chǎn)許可批文。

在醫(yī)院里，CT（電子計(jì)算機(jī)斷層掃描）也是呈現(xiàn)器官影像的重要儀器，但目前醫(yī)院臨床使用的CT體積較大且分辨率有限，對(duì)小型個(gè)體、局部器官等的成像能力，難以滿足科研的需求。羅守華教授研發(fā)了一款高分辨率顯微CT，為更精細(xì)的骨骼力學(xué)研究提供了可能。周老師提到：“我們研究骨質(zhì)疏松問(wèn)題時(shí)，需要觀察骨里面的骨小梁，但骨小梁的厚度只有200微米左右，有的地方僅100微米，臨床CT分辨率太低，基本無(wú)法顯示，這時(shí)羅教授的顯微CT就能大顯身手?！笔聦?shí)上，研發(fā)出微米級(jí)別的設(shè)備已十分艱難，羅教授的新儀器卻能達(dá)到幾百納米的分辨率，這是一個(gè)飛躍。有了高精尖設(shè)備的加持，羅教授團(tuán)隊(duì)與眾多高校、院所進(jìn)行了合作，如與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)食品安全方向的項(xiàng)目合作，利用顯微CT進(jìn)行食品安全的檢測(cè)。

這三個(gè)研究方向交叉性強(qiáng)的特點(diǎn)，在具體應(yīng)用時(shí)體現(xiàn)得最充分。比如探究骨質(zhì)疏松的程度時(shí)，需要運(yùn)用影像學(xué)、生物力學(xué)和物理學(xué)的知識(shí)；如果對(duì)骨進(jìn)行治療，則有可能涉及納米生物學(xué)和生物力學(xué)的內(nèi)容；若進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換、骨關(guān)節(jié)置換手術(shù)等，納米生物學(xué)又可大顯身手。如今，醫(yī)生們對(duì)骨質(zhì)疏松的診斷不太精確，時(shí)常出現(xiàn)誤診：手術(shù)后，骨植入物的生長(zhǎng)與人體的匹配效果不佳，可能會(huì)脫落或?qū)е螺^為惡劣的副反應(yīng)。霍夢(mèng)科同學(xué)是鉆研骨模型的一把好手，提到自己擅長(zhǎng)的生物力學(xué)方面，他神采飛揚(yáng)：“基于這些問(wèn)題，我首先要建立骨模型，其次從力學(xué)或營(yíng)養(yǎng)學(xué)角度進(jìn)行總體分析。其中還涉及到力學(xué)模擬、圖像學(xué)的特征采集等內(nèi)容，這是個(gè)很復(fù)雜的工作?！?

[基因測(cè)序和生物信息學(xué)]

除了顯微CT，學(xué)院里還有一臺(tái)“鎮(zhèn)院之寶”——高通量DNA測(cè)序儀?；驕y(cè)序技術(shù)被看作自疫苗問(wèn)世以來(lái)疾病預(yù)防最重要的科技突破，它不僅可以大大降低遺傳相關(guān)的疾病發(fā)生率，減少出生缺陷，還可以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病預(yù)測(cè)、預(yù)防、預(yù)警以及個(gè)體化診療。

徐春祥教授向我們介紹道，基因測(cè)序分析儀，是學(xué)院從科學(xué)基礎(chǔ)研究到技術(shù)實(shí)現(xiàn)的最好體現(xiàn)。學(xué)院研發(fā)出來(lái)的儀器，如今在世界最大的基因測(cè)序公司華大基因運(yùn)行。以這個(gè)機(jī)器為基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)參與了許多有重大影響的基因序列分析?，F(xiàn)在，他們主要在做第三代的單分子測(cè)序技術(shù)，“美國(guó)不少大學(xué)都在用我們開(kāi)發(fā)的平臺(tái)做基因的預(yù)測(cè)?！?/p>

[移動(dòng)醫(yī)療]

東大生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的科研不僅遍及普通醫(yī)院的醫(yī)療，就連航天領(lǐng)域也有“涉足”。天宮一號(hào)中測(cè)量宇航員尿液的便攜式傳感器，便是學(xué)院的科研團(tuán)隊(duì)做的。這個(gè)便攜式傳感器可以通過(guò)生物芯片監(jiān)控宇航員尿液中的三硝基苯胺含量，監(jiān)測(cè)他們?cè)谟钪嬷械南才?lè)等情緒，再由天宮一號(hào)傳回地面，為航天實(shí)驗(yàn)提供了直觀又準(zhǔn)確的參考數(shù)據(jù)。周老師笑道：“說(shuō)白了，醫(yī)學(xué)電子就是做儀器，把方法變成實(shí)體。”將科研成功轉(zhuǎn)化成實(shí)體設(shè)備是產(chǎn)學(xué)研環(huán)節(jié)中的重要一環(huán)，醫(yī)學(xué)電子學(xué)是“必經(jīng)之路”，移動(dòng)醫(yī)療就是“終極理想”。

學(xué)院里還有位年輕教師，正計(jì)劃制作一臺(tái)采集生物醫(yī)學(xué)信息的小型便攜式儀器——能在專家不在場(chǎng)的環(huán)境下（如家中）得到較為準(zhǔn)確的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。采集完數(shù)據(jù)后，還可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系到具體的醫(yī)生專家系統(tǒng)?！叭绻麥y(cè)出的血壓、心跳、脈搏，甚至血糖、尿液信號(hào)不正常，這臺(tái)儀器就會(huì)報(bào)警，醫(yī)生和專家系統(tǒng)也同時(shí)能夠得知，并提出干預(yù)方案?！敝芾蠋煾嬖V我們，目前全球都在加緊研究這類儀器，國(guó)家也在積極倡導(dǎo)，東大已將此列入進(jìn)一步建設(shè)“雙一流”的規(guī)劃之中。

培養(yǎng)，非“用”

為培養(yǎng)出生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的領(lǐng)軍人才和復(fù)合型人才，東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院有著超前的培養(yǎng)理念。從之前本科生畢業(yè)時(shí)僅可獲工學(xué)學(xué)位，到后來(lái)可獲醫(yī)工雙學(xué)位，再到目前學(xué)院實(shí)行的國(guó)內(nèi)該專業(yè)唯一的七年一貫制培養(yǎng)方式，學(xué)院逐漸形成了一套完善的人才培養(yǎng)體系。

學(xué)院非常重視基礎(chǔ)課程，物理、化學(xué)、計(jì)算機(jī)、電子等科目自然不必說(shuō)，每位同學(xué)還必須學(xué)習(xí)“傳說(shuō)中”最難的數(shù)學(xué)——工科數(shù)字分析。與此同時(shí)，學(xué)院還“兩手抓”，鼓勵(lì)學(xué)生盡早開(kāi)展學(xué)科研究。“從大二開(kāi)始，學(xué)校和學(xué)院都會(huì)設(shè)立科研項(xiàng)目，鼓勵(lì)同學(xué)們根據(jù)自身方向和興趣選擇，盡早確立自己的研究方向。”

在學(xué)生的培養(yǎng)過(guò)程中，老師們重點(diǎn)培養(yǎng)的是學(xué)生解決問(wèn)題的能力，采用了“培養(yǎng)”而不是“用”的思路，注重讓學(xué)生有自己的想法，盡可能不依賴?yán)蠋熑〉酶蟮某删??！拔铱梢愿嬖V你怎么做實(shí)驗(yàn)，但只會(huì)告訴你基本步驟，至于每次加多少毫升，先后加什么等具體內(nèi)容，就要你自己來(lái)設(shè)計(jì)?！敝芾蠋煆?qiáng)調(diào)，讓學(xué)生知道“我該怎么做”，是學(xué)院最注重培養(yǎng)的能力，貫穿在學(xué)生學(xué)習(xí)、科研、畢設(shè)等各方面。

周老師以霍夢(mèng)科同學(xué)為例：“他的研究首先要把骨模型抽象成物理理論，然后變成數(shù)學(xué)問(wèn)題，再用一個(gè)完整嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)學(xué)模型去表述機(jī)理和設(shè)計(jì)方案，接著做實(shí)驗(yàn)、分析結(jié)果，再反饋結(jié)論是否正確。整個(gè)過(guò)程中涉及的理論、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體制作，如果不清楚自己要什么，以及如何實(shí)現(xiàn)，研究一定是做不下去的?！被敉瑢W(xué)說(shuō)：“目前，我做的是將CT中采集骨數(shù)據(jù)的圖像進(jìn)行提取分析，然后做出診斷及術(shù)后分析。如老師所說(shuō)，整個(gè)模型就是在不斷實(shí)驗(yàn)、不斷修改、不斷更正之前的猜想中成型的。研究問(wèn)題首先提出的是猜想，這個(gè)是最主要的，接著還要反復(fù)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)?zāi)M驗(yàn)證。現(xiàn)在，我已經(jīng)有了整個(gè)模型框架以及大概推導(dǎo)的公式。”

王潔同學(xué)介紹道：“我主要的工作是細(xì)胞的三維培養(yǎng)，弄清細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與外界相互作用的條件，讓它在體外長(zhǎng)成和體內(nèi)一樣的立體形態(tài)。理論上的匹配條件不難，但這其中的具體操作非常復(fù)雜，尤其是環(huán)境因素不易控制，我只能努力鉆研和探索，想想我該怎么做才能讓它們?cè)絹?lái)越接近真實(shí)的人體器官，而不是一味求助導(dǎo)師?！?/p>

具備了初步解決專業(yè)問(wèn)題的能力后，學(xué)院鼓勵(lì)學(xué)生在學(xué)科的前沿研究中發(fā)揮作用。如今已成為教授的楊芳開(kāi)展“氣泡大業(yè)”便是其中典型。她通過(guò)一種納米顆粒的聚合物微氣泡造影劑，實(shí)現(xiàn)了超聲診斷和磁共振成像雙重顯影的增強(qiáng)效果，再通過(guò)對(duì)二者圖像的聯(lián)合分析，獲取更多相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能信息，以達(dá)到對(duì)疾病的早期、準(zhǔn)確診斷。對(duì)于這種創(chuàng)新方法，周老師充滿贊賞：“雖然這種方法目前還未應(yīng)用于臨床，但今后可以將它用于精準(zhǔn)醫(yī)療，從新角度觀察癌癥病狀?！?/p>

同學(xué)問(wèn)同舟共濟(jì)的合作更為啃下科研“硬骨頭”注入了強(qiáng)大動(dòng)力。在研究過(guò)程中，王鵬和霍夢(mèng)科互為對(duì)方的技術(shù)支持。王鵬主要研究精納米科技膜的電學(xué)性質(zhì)及輻射性質(zhì)，而霍夢(mèng)科的任務(wù)之一就是把納米膜做成需要的形狀填充在骨頭內(nèi)，通過(guò)骨修復(fù)過(guò)程中的信號(hào)變化觀察骨頭的長(zhǎng)勢(shì)。在此過(guò)程中，兩人可互助論證對(duì)方的理論正確與否，使研究一步步深入下去。