空氣顆粒物質(zhì)對呼吸道微生態(tài)影響的相關(guān)研究進(jìn)展

李冰玉+肖純凌

[摘要]隨著社會(huì)發(fā)展與工業(yè)技術(shù)的進(jìn)步，大氣污染已經(jīng)成為全球性的社會(huì)公害問題。吸附著多種有害物質(zhì)和致病菌的空氣顆粒物質(zhì)能夠進(jìn)入氣道并沉積在肺泡腔中，改變呼吸道微生態(tài)環(huán)境引起炎癥反應(yīng)，對機(jī)體健康造成不利影響。本文對人體產(chǎn)生不利影響的空氣顆粒物質(zhì)的主要特性和來源、呼吸道微生態(tài)的平衡與失調(diào)、空氣顆粒物質(zhì)對呼吸道微生態(tài)的影響、益生菌的應(yīng)用等方面進(jìn)行詳細(xì)綜述。

[關(guān)鍵詞]空氣顆粒物質(zhì)；呼吸道；微生態(tài)；益生菌

[中圖分類號(hào)] R122 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）1（b）-0015-04

[Abstract]With the development of society and the progress of industrial technology，air pollution has become a global social problem.The airborne particulate matter adsorbing a variety of harmful substances and pathogens can enter the airway and deposit in the alveolar cavity，change the micro-ecology of respiratory tract，cause inflammation，and adversely affect the health of the body.This paper discusses in detail the main characteristics and sources of airborne particulate matter which has adverse effects on human body，the balance and imbalance of micro-ecology of the respiratory tract，the influence of airborne particulate matter on the micro-ecology of the respiratory tract，and the application of probiotics.

[Key words]Airborne particulate matter；Respiratory tract；Microecology；Probiotics

空氣顆粒物質(zhì)的產(chǎn)生使得霧霾肆虐，大量流行病學(xué)研究顯示，肺部疾病發(fā)病率、患病率的增加與空氣顆粒物質(zhì)的暴露具有高度相關(guān)性，如空氣顆粒物質(zhì)的暴露使肺部受感染比率上升，進(jìn)而增加肺部促炎因子的反應(yīng)與釋放[1]，加重哮喘疾病嚴(yán)重程度[2]，激發(fā)和誘導(dǎo)氣道炎性和氧化損傷，增加慢性阻塞性肺疾病患者的住院率和惡化氧化應(yīng)激狀態(tài)[3]等。PM2.5對人體的主要毒性機(jī)制表現(xiàn)在PM的遺傳毒性[產(chǎn)生穩(wěn)定的DNA加合物和（或）氧化性DNA損傷]、芳基烴受體（AhR）介導(dǎo)的基因表達(dá)、產(chǎn)生活性氧（ROS）和氧化應(yīng)激、炎癥誘導(dǎo)反應(yīng)。PM2.5的毒性作用主要?dú)w因于遺傳毒性（DNA損傷），因?yàn)槠鋾?huì)增加細(xì)胞癌變的易感性。幾個(gè)具有里程碑意義的審查研究顯示，暴露于PM2.5與過早死亡、呼吸道以及心血管疾病發(fā)病率增加相關(guān)[4]，這一日益突出的環(huán)境問題已經(jīng)嚴(yán)重威脅到人們的身體健康和生活質(zhì)量。人體呼吸道作為與外界相通的開放性腔道，易受多種理化因素的影響。定植在呼吸道內(nèi)的常居菌群密度、數(shù)量下降而過路菌群和環(huán)境菌密度、數(shù)量升高將導(dǎo)致菌群失調(diào)的疾病，嚴(yán)重時(shí)更可導(dǎo)致宿主發(fā)生多種臨床癥狀[5]，所以了解上呼吸道正常菌群作為呼吸系統(tǒng)抵御外來異物的第一道防線是否與大氣污染有關(guān)，具有比較重要的現(xiàn)實(shí)意義[6]。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)于大氣污染與呼吸道微生態(tài)的研究尚少，本綜述著重關(guān)注暴露于空氣顆粒物質(zhì)的情況下對宿主呼吸道微生態(tài)方面的影響，了解暴露于空氣顆粒物質(zhì)中呼吸道菌群的變化情況，為防治空氣污染給人群健康帶來的不良影響提供理論依據(jù)。

1空氣顆粒物的理化特性及來源

空氣顆粒物又稱塵，是指在空氣中漂浮的大小、數(shù)量、表面積、化學(xué)組成和來源不同的固態(tài)和液態(tài)顆粒混合物，根據(jù)排放途徑的不同可分為一次污染物和二次污染物。一次污染物是直接從污染源頭排放的污染物，如從森林火災(zāi)、汽車尾氣、垃圾焚燒、工業(yè)煙囪中排放的一氧化碳、二氧化硫、二氧化氮、顆粒物等。這些直接產(chǎn)生的物質(zhì)可以分為反應(yīng)物和非反應(yīng)物，前者不穩(wěn)定，在空氣環(huán)境中易與其他物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或者作為催化劑促進(jìn)其他污染物之間的反應(yīng)，進(jìn)而形成二次污染物。二次污染物是與一系列不穩(wěn)定的有機(jī)化合物反應(yīng)產(chǎn)生的污染物質(zhì)，如有機(jī)化合物、臭氧、氮氧化物、光化學(xué)煙霧等。目前的研究顯示，空氣細(xì)顆粒物中主要化學(xué)成分可分成可溶性成分（大多數(shù)無機(jī)離子）、有機(jī)成分、微量元素、碳元素這四大類。無機(jī)成分主要來自于燃燒煤、燃油等產(chǎn)生的硅、硫、硒、鉛、鎳等金屬離子或金屬氧化物。有機(jī)成分包括含氮、碳、硫的有機(jī)物，有機(jī)金屬化合物，有機(jī)鹵素等。大氣中的碳氧化物、氮氧化物和硫化物等能夠溶解于黏膜表面或肺泡表面水分中，腐蝕并刺激機(jī)體引起結(jié)膜炎、肺炎、咽炎、肺水腫等疾病的產(chǎn)生?？諝忸w粒物的暴露與人群健康具有強(qiáng)相關(guān)性。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，空氣顆粒物中的PM2.5對心血管疾病[7]、呼吸系統(tǒng)疾病和肺癌[8]具有不良影響，特別是與慢性暴露于PM2.5中的患者發(fā)病率和死亡率有關(guān)[9]。Valerie等[10]從美國紐約州立醫(yī)院收集了2001～2005年患心血管疾病的住院人數(shù)，并聯(lián)合空氣顆粒物濃度值進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，PM2.5對心力衰竭等心血管疾病的影響力較強(qiáng)，并且短期暴露于PM2.5后老年人比青年人更容易出現(xiàn)心力衰竭等疾病。Qin等[11]在2013年收集了北京市區(qū)10個(gè)綜合性醫(yī)院的92 464次呼吸系統(tǒng)疾病急診病例，并通過分析同一年P(guān)M2.5數(shù)據(jù)探討空氣細(xì)顆粒物對呼吸系統(tǒng)的影響，研究結(jié)果顯示，PM2.5與呼吸系統(tǒng)多種疾病具有顯著相關(guān)性。endprint

2呼吸道微生態(tài)平衡與失調(diào)

生態(tài)學(xué)的發(fā)展至今已有150年的歷史，生態(tài)學(xué)分為宏觀生態(tài)學(xué)和微觀生態(tài)學(xué)。宏觀生態(tài)學(xué)是指人群與周圍生活環(huán)境之間相互作用的科學(xué)；微觀生態(tài)學(xué)是指機(jī)體與非致病菌之間相互影響相互作用的生命科學(xué)[12]。而在宏觀環(huán)境影響下的微生態(tài)是否達(dá)到平衡狀態(tài)，一直是微生態(tài)學(xué)研究的核心問題。微生態(tài)平衡的主要影響因素是環(huán)境、宿主與微生物這三方面的相互關(guān)系[13]。在正常微生態(tài)系統(tǒng)中，宿主機(jī)體內(nèi)的微生物與環(huán)境保持著動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系，而在這個(gè)平衡關(guān)系中正常微生物群構(gòu)成了宿主疾病與健康轉(zhuǎn)化的重要因素[14]。當(dāng)正常微生物菌群間及正常微生物菌群與其宿主間的微生態(tài)平衡受環(huán)境影響由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合狀態(tài)時(shí)稱為微生態(tài)失調(diào)[5]。引起微生態(tài)失調(diào)的原因主要是由于環(huán)境因素、服用藥物等導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)正常菌群中各菌種之間的比例發(fā)生較大改變而超出正常范圍。人作為微生物的載體，宿主的任何改變都能影響機(jī)體內(nèi)的微觀環(huán)境從而導(dǎo)致微生物群的變化。自胎兒離開母親子宮接觸外界環(huán)境開始，微生物逐漸定植在新生兒的各個(gè)部位，經(jīng)一定數(shù)量和密度的發(fā)展逐漸在不同部位形成多種微生態(tài)系統(tǒng)。正常人體內(nèi)分布著包括口腔、皮膚、呼吸道、腸道、生殖道等多個(gè)微生態(tài)系統(tǒng)幫助宿主抵擋外來的有害物質(zhì)，是人體不可或缺的“免疫系統(tǒng)”。正常的微生態(tài)環(huán)境能夠預(yù)防齲齒、牙菌斑、鼻咽、咽炎等疾病[15]。

呼吸系統(tǒng)是由鼻、咽、喉、氣道和肺等器官組成，以環(huán)狀軟骨為界分為上、下呼吸道，而微生物主要寄居在上呼吸道[5]。正常人上呼吸道寄居著大約21個(gè)種屬200種以上的需氧菌、厭氧菌和微需氧菌。正常菌群可以作為抗原刺激宿主產(chǎn)生抗體，或自身釋放殺菌素、脂肪酸等代謝產(chǎn)物幫助構(gòu)建防御外界致病菌的生物屏障[16]。鼻、咽作為呼吸道的起始段，連接著與外界接觸面積最大的氣管、支氣管等部位。當(dāng)呼吸系統(tǒng)進(jìn)行氣體交換時(shí)，黏附在空氣細(xì)顆粒物上的粉塵、外源性病原體、金屬顆粒物等有害物質(zhì)能夠與氣管、支氣管充分接觸甚至沉積在肺泡腔中引起呼吸系統(tǒng)疾病。宿主健康情況下，呼吸道內(nèi)的各個(gè)部位定植著不同生物群落，包括細(xì)菌、病毒、支原體等，這些菌群能夠與細(xì)胞表面受體結(jié)合起到抵擋病原菌的作用[17]。正常情況下，人體呼吸道內(nèi)分離得到的細(xì)菌主要有甲型鏈球菌、奈瑟球菌、嗜血桿菌、口腔黏球菌、葡萄球菌、棒狀桿菌以及某些厭氧菌，其中甲型鏈球菌在口咽部占90%，能夠幫助宿主抵抗致病菌侵襲[16]。

3空氣顆粒物對呼吸道微生態(tài)的影響

1994年美國癌癥研究所（ICR）在不同空氣動(dòng)力學(xué)直徑顆粒物在呼吸道及肺部分布部位的研究結(jié)果中顯示，>10 μm的顆粒物基本不能進(jìn)入呼吸道，5～10 μm的顆粒物基本被攔截在上呼吸道，而<5 μm的顆粒物能夠進(jìn)入肺泡和支氣管，<2.5 μm的細(xì)顆粒物幾乎能全部進(jìn)入肺泡，由此可以見得空氣動(dòng)力學(xué)直徑越小的顆粒物越能夠進(jìn)入呼吸道深處或直達(dá)肺部。PM2.5可以長時(shí)間懸浮于大氣中，甚至可以停留長達(dá)30 d，在此期間由于PM2.5重力作用小，且表面積大可以吸附多種復(fù)雜成分，除多種有毒物質(zhì)、重金屬化合物外還可以吸附病原體、細(xì)菌等多種微生物[18]。進(jìn)入人體呼吸系統(tǒng)后直接作用于肺部組織，對呼吸系統(tǒng)健康產(chǎn)生不利影響。當(dāng)空氣顆粒物攜帶的多種有毒有害物質(zhì)進(jìn)入呼吸道時(shí)，不僅能改變呼吸道正常菌群的定植，而且會(huì)破壞呼吸道微生態(tài)，降低氣道免疫功能，從而引起呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病[6]。目前國內(nèi)外眾多專家學(xué)者均在進(jìn)行此方面的研究，段爭等[19]對100只SD大鼠進(jìn)行肺炎克雷伯菌與肺部炎癥反應(yīng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，暴露于PM2.5中的大鼠氣道上皮細(xì)胞纖毛變短、脫落、倒伏，造成肺炎克雷伯菌清除率降低，炎性因子升高，氣道免疫功能下降，多種病菌疊加，進(jìn)而加重肺炎反應(yīng)，增加病死率。牛佳鈺等[20]模擬大氣污染條件對SHR/NCrl大鼠建立染塵染毒模型，對其口咽部、呼吸道黏膜微生物菌群的變化進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)染塵染毒后的SHR大鼠需氧菌、厭氧菌及細(xì)菌密度出現(xiàn)上升趨勢，且出現(xiàn)菌群失調(diào)的癥狀。朱曉敏等[21]以沈陽市輕重度污染區(qū)為例，分別抽取6～8歲兒童進(jìn)行口咽菌群的分離、培養(yǎng)、鑒定，結(jié)果顯示重污染區(qū)兒童咽部的主要優(yōu)勢菌為奈瑟菌、肺炎鏈球菌、韋榮球菌等，而輕污染區(qū)兒童優(yōu)勢菌依次為奈瑟菌、消化鏈球菌、甲型鏈球菌等，并且重污染區(qū)檢出多種如肺炎克雷伯菌、液化沙雷菌等的非正常菌群，菌群的改變與大氣污染具有相關(guān)性。Hicran等[22]對土耳其605名9～13歲兒童進(jìn)行呼出氣一氧化氮（FENO）檢測和肺功能（LFT）測試時(shí)發(fā)現(xiàn)，兒童發(fā)生上呼吸道癥狀與周圍環(huán)境O3、SO2、NO2的濃度有關(guān)，結(jié)果提示環(huán)境空氣污染對小學(xué)兒童呼吸道感染和氣道炎癥存在影響。以上研究提示，大氣污染與呼吸道疾病有著密切關(guān)系，當(dāng)菌群繼續(xù)作用于人體肺組織時(shí)，所導(dǎo)致的有害反應(yīng)目前研究結(jié)果尚不明確，所以更值得進(jìn)一步研究和探討。

4微生態(tài)制劑的應(yīng)用

近些年來國內(nèi)外所研發(fā)的由各類微生物組成的復(fù)合活性益生菌被廣泛應(yīng)用于生物工程、工農(nóng)業(yè)、食品安全以及生命健康領(lǐng)域，益生菌所能應(yīng)用的范圍已不僅僅局限于調(diào)節(jié)腸道菌群平衡這一層面，目前已有研究發(fā)現(xiàn)益生菌在調(diào)節(jié)人體膽固醇含量[23]，降血壓[24]，抗腫瘤[25]，促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)代謝、吸收和利用[26]方面均產(chǎn)生有益效果。韋云路等[27]測定動(dòng)物雙歧桿菌LPL-RH、長雙歧桿菌TTF及植物乳桿菌LPL-1在高血脂大鼠體內(nèi)的血脂清除水平，結(jié)果顯示以上三種菌株均能使大鼠血清膽固醇、血清三酰甘油、血清低密度脂蛋白膽固醇不同程度的降低，所以綜合以上考慮這三株益生菌均具有開發(fā)成降血脂益生菌制劑的潛力。楊焱炯等[28]在益生菌抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的研究中發(fā)現(xiàn)，L Plantarum LP529、L Plantarum LS12、L Plantarun LS31、L helveticus ZL51四種乳桿菌經(jīng)過耐藥酸、耐膽鹽、抗藥性、抑菌等性能評價(jià)后均能不同程度地抑制ACE的表達(dá)，可作為用于降壓產(chǎn)品的益生菌使用。張鵬海等[29]關(guān)于晚期胃腸道腫瘤患者腸道菌群紊亂情況及益生菌的干預(yù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，晚期腫瘤患者的糞便內(nèi)大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量明顯少于健康對照組，但是經(jīng)過益生菌干預(yù)后雙歧桿菌、乳酸桿菌及酵母菌數(shù)量明顯增加，提示益生菌能夠有效糾正腸道菌群紊亂。endprint

5展望

目前，抗生素作為治療感染的一把雙刃劍，在殺死致病菌的同時(shí)也導(dǎo)致正常菌群的紊亂，人體內(nèi)各個(gè)系統(tǒng)都有其特定的生態(tài)環(huán)境，強(qiáng)行改變必定會(huì)引起菌群失調(diào)等疾病的產(chǎn)生，甚至引起細(xì)菌進(jìn)化產(chǎn)生“超級細(xì)菌”。我國微生態(tài)學(xué)創(chuàng)始人魏曦教授提出的菌群調(diào)整療法是治療菌群失調(diào)癥的有效手段，現(xiàn)今針對這一疾病，微生態(tài)制劑正在全面有效的研發(fā)當(dāng)中，崔云龍[30]在1997年申請了“改善腸道生態(tài)平衡的微生物制劑及其工藝”專利，其是利用雙歧桿菌和乳酸菌等腸道益生菌混合發(fā)酵的微生物制劑，該制劑能夠迅速改善腸道生態(tài)平衡，被大多數(shù)人所接受，并對痢疾、便秘等腸道疾病治療效果顯著。近些年益生菌、益生元、合生元產(chǎn)品得到大力發(fā)展，越來越多的臨床證據(jù)證實(shí)益生菌能夠緩解腸道滲透性，增強(qiáng)腸道特定IgA反應(yīng)，促進(jìn)腸道防御屏障[5]，因此益生菌在食品和藥品行業(yè)的發(fā)展也日趨成熟，例如益生菌被廣泛地應(yīng)用于食品、藥品、保健品行業(yè)，包括酸奶、乳酸菌飲料、微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑等，其中包含著對人體有益的活菌，如乳酸菌、酵母菌、雙歧桿菌、鏈球菌等[24]。據(jù)了解，現(xiàn)今許多國內(nèi)外兒科醫(yī)生都建議家長使用益生菌類制劑[25]，通過調(diào)節(jié)胃腸道菌群活性從而達(dá)到改善機(jī)體微生態(tài)平衡有助健康的目的。但是關(guān)于益生菌的安全及耐藥問題還是不容忽視的，關(guān)于益生菌的安全性問題主要集中在益生菌對抗生素的抗性，可能導(dǎo)致臨床對治療感染的難度加大；益生菌存在潛在的對宿主感染的能力；益生菌代謝產(chǎn)物及其酶對宿主的影響，可能會(huì)產(chǎn)生對宿主有害的物質(zhì)等，都需要日后進(jìn)一步的探討和研究。目前市場上應(yīng)用最多、最廣泛的屬于腸道微生態(tài)制劑，而有關(guān)呼吸道益生菌制劑的研發(fā)尚少，希望在不遠(yuǎn)的將來能夠開發(fā)出通過含漱和噴霧的方式防治呼吸道感染的制劑。隨著益生菌研發(fā)的深入，其能更好地為人類服務(wù)，迎來后抗生素時(shí)代的曙光。

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（收稿日期：2017-10-09 本文編輯：祁海文）endprint