白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑在晚期、復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌治療中的應(yīng)用價值

郭 鳳 黃 偉 趙 莉 王佩紅

目前，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療方案是晚期、復(fù)發(fā)上皮卵巢癌的首選治療方案[1]，具有良好的臨床客觀有效率，但化療后仍有大部分患者疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，因此新的更有效的化療方案是臨床亟需的。惡性腫瘤患者化療時應(yīng)用的紫杉醇多為溶劑型紫杉醇，治療后毒副作用仍明顯，而白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種新型的紫杉類化療藥物，其可提升復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性中、晚期卵巢癌患者治療的部分有效率[2]。本研究比較了白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期、復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌的療效，現(xiàn)分析報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年1月至2015年12月收治的86例上皮卵巢癌患者隨機分為2組，觀察組43例，對照組43例；2組患者的基本資料基本一致(P>0.05)(表1)，具有可比性。本研究已獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 2組研究對象基本資料比較/例

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～70歲，符合原發(fā)性上皮卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，婦檢或影像學(xué)提示為晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者；能獨立完成本研究調(diào)查問卷者；自愿配合醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)和安排；無化療禁忌證，預(yù)計生存期均大于3個月；同意簽屬知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他主要臟器功能障礙者；顱內(nèi)轉(zhuǎn)移及伴有神經(jīng)壓迫癥狀的椎體轉(zhuǎn)移；配合性差，不愿意聽從醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)和安排；初產(chǎn)婦伴有精神障礙或溝通障礙者；本研究藥物過敏者。

1.3 方法

化療前1～2 d對患者進(jìn)行生命體征(血壓、體溫、心率等)、體格檢查(包括頭、眼、耳、心臟、胸部等)及血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、凝血功能及十二導(dǎo)聯(lián)心電圖等檢查，無異常或患者雖存在異常但經(jīng)責(zé)任醫(yī)師判定為無臨床意義者，開始化療，化療的周期為21天[3]。對照組方案：第1天，溶劑型紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注；第2天，卡鉑400 mg/m2靜脈滴注。觀察組方案：第1天，白蛋白結(jié)合型紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注；第2天，卡鉑400 mg/m2，靜脈滴注[3]?；熕幬锏巫⑶?0 min常規(guī)應(yīng)用胃黏膜保護(hù)劑保護(hù)患者胃黏膜。同時2組患者均于化療第1天，首先給予地塞米松20 mg，西米替丁400 mg，靜脈推注，苯海拉明40 mg，肌肉注射，以防止過敏反應(yīng)的發(fā)生。若無過敏反應(yīng)，則后期化療無需再進(jìn)行抗過敏處理；化療第2天中2組患者均應(yīng)用托烷司瓊5 mg，預(yù)防惡心嘔吐[4]。連續(xù)治療6個療程后評價療效。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評價 按世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)一評定標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進(jìn)展(stable disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)=CR+PR；進(jìn)展生存時間(progression free survival，PFS)為自入組之日至首次出現(xiàn)局部腫瘤增大或再次復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或至最末次隨訪的時間。

1.4.2 不良反應(yīng) 采用WHO對抗腫瘤藥物的急性與亞急性反應(yīng)的分級評價標(biāo)準(zhǔn)，將其不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度。

1.4.3 生活質(zhì)量改善情況[5]采用Karnofsky 評分標(biāo)準(zhǔn)，改善：化療療程結(jié)束后，與化療前比較，Karnofsky 評分增加大于10分；下降：與化療前相比，Karnofsky 評分減少大于10分者；穩(wěn)定：Karnofsky 評分較化療前增加或減少小于10分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較

觀察組患者客觀緩解率為51.16%，對照組為30.23%，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.935，P<0.05)。且觀察組患者中位生存時間(3.6個月)高于對組(6.8個月)，死亡例數(shù)(5例)少于對照組(3例)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.072、2.714，P<0.05)，見表2。

表2 2組患者療效比較(例，%)

2.2 不良反應(yīng)分析

2組患者在白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少以及發(fā)熱等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，但2組患者在消化系統(tǒng)反應(yīng)、血小板下降、肝功能損害、腎功能損害、乏力、周圍神經(jīng)感覺異常以及過敏反應(yīng)等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)分析/例

注：*為與對照組比較，P<0.05。

2.3 生活質(zhì)量改善比較

觀察組患者生活質(zhì)量改善率優(yōu)于對照組(60.47% vs 41.86%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.093，P<0.05)，見表4。

表4 生活質(zhì)量改善分析(例，%)

3 討論

卵巢癌是女性生命健康的殺手之一，在西歐、北美等發(fā)達(dá)國家較為多見[6]，但近30年隨著我國生活水平、飲食結(jié)構(gòu)、性觀念以及社會活動等方式的改變，卵巢癌在我國的發(fā)病率不斷上升，卵巢癌以上皮性癌發(fā)病率最高，占85%以上[7]。目前臨床對于卵巢癌的治療方法較多，包括手術(shù)、化療、放療等，卵巢癌患者對化療藥物敏感性較其他惡性腫瘤強，故化療在卵巢癌患者治療中所取得的效果更佳，也正因如此，化療成為卵巢癌較為主流的治療方法。

溶劑性紫杉醇聯(lián)合卡鉑一直是上皮性卵巢癌患者化療的經(jīng)典方案[8]。紫杉醇可以特異性地與惡性腫瘤細(xì)胞小管的β位相結(jié)合，促進(jìn)微管發(fā)生聚合，從而抑制微管的正常功能，干擾惡性腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，誘導(dǎo)其凋亡[2]，除此之外，紫杉醇還具有抗腫瘤血管生成的作用，且與卡鉑可協(xié)同增效?？ㄣK抑制蛋白質(zhì)合成交叉聯(lián)結(jié)的補償DNA鏈，屬細(xì)胞周期的非特異性化療藥，對腫瘤細(xì)胞具有敏感性[9]。但溶劑性紫杉醇臨床應(yīng)用中存在一定的缺陷，應(yīng)用中不良反應(yīng)明顯。本研究發(fā)現(xiàn)溶劑型紫杉醇即使在化療前進(jìn)行了抗過敏的預(yù)處理，但是過敏反應(yīng)的發(fā)生率仍達(dá)到了48.84%，且消化系統(tǒng)反應(yīng)、血小板下降、肝功能損害、腎功能損害、乏力、周圍神經(jīng)感覺異常等方面發(fā)生率均高于白蛋白結(jié)合型紫杉醇(P<0.05)。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是將紫杉醇與白蛋白結(jié)合為分子直徑約130 nm的制劑，其中白蛋白可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的特異白蛋白細(xì)胞表面受體(gp60)結(jié)合[10]，將運載的紫杉醇通過胞吞作用轉(zhuǎn)運至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，使得藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物達(dá)到最高濃度，更強效地發(fā)揮抗腫瘤效果。除此之外，白蛋白結(jié)合型紫杉醇無需使用特殊溶劑(聚氧乙基代蓖麻油)，給藥前一般無需抗過敏預(yù)防用藥，可降低與溶劑相關(guān)過敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險[11]；并且輸注時間僅需幾分鐘，明顯短于溶劑型紫杉醇的幾個小時[12]。且本研究顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在消化系統(tǒng)反應(yīng)、血小板下降、肝功能損害、腎功能損害、乏力以及周圍神經(jīng)感覺異常等方面的損害低于溶劑型紫杉醇，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。同時結(jié)果顯示，觀察組患者客觀緩解率高于對照組(51.16%/30.23%)，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者中位生存時間為4.8～18.4個月，平均為6.8個月，對照組為2.4～13.8個月，平均為3.6個月，觀察組中位生存時間高于對照組，死亡例數(shù)低于對照組(3/5例)，差異顯著(P<0.05)，化療后，觀察組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇對于晚期、復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌患者亦值得應(yīng)用。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇可防止過敏反應(yīng)，抗腫瘤活性增強，毒性輕，可改善了患者的生活質(zhì)量。故以白蛋白結(jié)合型紫杉醇與卡鉑聯(lián)合的化療方案不失為晚期、復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌治療的有效方案，值得廣泛應(yīng)用和進(jìn)一步推廣。

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