膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后狀況分析

夏丹丹+王潤潔+劉超英

[摘要] 目的 分析膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后狀況。 方法 回顧性分析11例于2007年5月～2016年10月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院經(jīng)病理確診為膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌病例的臨床病理資料，并隨訪其預(yù)后生存情況，隨訪截至2016年12月26日。 結(jié)果 11例膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌患者中，男5例，女6例，男女比例為1∶1.2?；颊甙l(fā)病年齡43～78歲，平均62.4歲。臨床表現(xiàn)以右上腹不適[9例（81.8%）]、黃疸[7例（63.6%）]為主。發(fā)病部位為膽囊者7例（63.6%）。合并膽囊炎8例（72.7%）、膽結(jié)石7例（63.6%）。病理類型中腺癌伴印戒細(xì)胞癌較多[9例（81.8%）]，單純印戒細(xì)胞癌較少[2例（18.2%）]。病理低分化6例（54.5%），伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例（72.7%）。11例均行手術(shù)治療，行化療2例。截至隨訪結(jié)束日期，明確預(yù)后結(jié)局患者中死亡6例（75%），生存2例（25%）?？偵嫫跒?～56個(gè)月，平均19.3個(gè)月。 結(jié)論 膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌臨床罕見，常起病于中老年人群，膽囊部多發(fā)，臨床表現(xiàn)以右上腹不適及黃疸為主，合并膽囊炎、膽結(jié)石可能為發(fā)病相關(guān)因素，病理類型以腺癌伴印戒細(xì)胞癌多見，惡性程度較高，患者確診時(shí)多為腫瘤中晚期，手術(shù)為主要治療方法，放化療獲益有待進(jìn)一步研究，總體預(yù)后較差。

[關(guān)鍵詞] 膽道系統(tǒng)；印戒細(xì)胞癌；病理；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R733 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（b）-0096-05

[Abstract] Objective To analyze the clinical pathological characteristics and prognosis of signet-ring cell carcinoma of biliary tract. Methods The clinical pathological data of 11 patients who were diagnosed as signet-ring cell carcinoma of biliary tract in Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from May 2007 to October 2016 was analyzed retrospectively， and the prognosis conditions of patients were followed up until December 26， 2016. Results Among 11 cases of patients with signet-ring cell carcinoma of biliary tract， there were 5 cases of male and 6 cases of female， the male to female ratio was 1∶1.2， the episode age was 43-78 years old， with an average of 62.4 years old， the main clinical symptoms were discomfort of right upper quadrant [9 cases （81.8%）] and jaundice [7 cases （63.6%）]. In the pathological location， there were 7 cases （63.6%） in gall bladder. There were 8 cases （72.7%） combined with cholecystitis， 7 cases （63.6%） combined with biliary calculus. In the pathological patterns， adenocarcinoma combined with signet-ring cell carcinoma was more [9 cases （81.8%）]， single signet-ring cell carcinoma was less [2 cases （18.2%）]. There were 6 cases （54.5%） of low-differentiated and 8 cases （72.7%） with distant metastasis. All 11 cases took operative treatment， 2 cases received chemotherapy. At the end of the follow-up period， among the patients with definite prognosis， 6 cases （75%） were dead， 2 cases （25%） were survived. The overall survival time was 0-56 months， with an average of 19.3 months. Conclusion Signet-ring cell carcinoma of biliary tract is rare in clinic， which is commonly started from the middle aged and elderly population， the main pathological location is gallbladder， the main clinical symptoms are discomfort of right upper quadrant and jaundice， combining with cholecystitis and biliary calculus may be the related factors of morbidity， the main pathological pattern is adenocarcinoma combined with signet-ring cell carcinoma， the malignant grade is high， the patients are often in the middle and advanced stage when they are diagnosed， the operation is the main therapeutic method， the benefit of chemoradiotherapy still needs further research， the overall prognosis is bad.endprint

[Key words] Biliary tract； Signet-ring cell carcinoma； Pathology； Prognosis

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分類（2010），印戒細(xì)胞癌是一種特殊組織學(xué)分型的黏液分泌型腺癌，鏡下腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富、核被擠壓于胞質(zhì)一側(cè)的特征，呈“印戒”樣得名。膽道系統(tǒng)主要包括膽囊、膽囊管、左右肝管、肝總管、膽總管、壺腹部。膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌臨床較為罕見[1]，目前國內(nèi)外報(bào)道不足200例。為進(jìn)一步提高對(duì)膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌的認(rèn)識(shí)，本研究對(duì)11例膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧，并分析其臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2007年5月～2016年10月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院11例經(jīng)病理確診為膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌患者的臨床病理資料，包括年齡、性別、發(fā)病部位、病理類型、病理分級(jí)、侵犯轉(zhuǎn)移情況、腫瘤臨床及病理分期、臨床表現(xiàn)、血液腫瘤指標(biāo)、既往腫瘤病史、合并其他膽道疾病、手術(shù)情況，其中病理分期參考美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC Cancer staging Manual 2010）TNM分期系統(tǒng)分期。

1.2 方法

查閱11例病理確診為膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌患者的病歷資料，并進(jìn)行電話隨訪了解患者預(yù)后總體狀況，包括輔助化療與否、總生存期（OS）、預(yù)后結(jié)局。電話隨訪截止日期為2016年12月26日。對(duì)病例臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后狀況進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)和分析。其中，預(yù)后結(jié)局分析以明確預(yù)后結(jié)局例數(shù)為總體，其余均以11例總病例數(shù)為總體?？偵嫫谝孕g(shù)后確診日期為起點(diǎn)，以隨訪截止時(shí)患者生存時(shí)間或死亡為終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 基本分布

本組共11例患者，其中男5例，女6例，男女比例為1∶1.2，年齡43～78歲，平均62.4歲，以50歲以上[9例（81.8%）]為主。見表1。

2.2 臨床特點(diǎn)

11例病例中，發(fā)病部位為膽囊者7例（63.6%）、膽管2例（18.2%）、壺腹部2例（18.2%），臨床表現(xiàn)為右上腹不適9例（81.8%）、黃疸7例（63.6%），有既往惡性腫瘤史5例（45.5%），合并膽囊炎8例（72.7%）、膽結(jié)石7例（63.6%）。已檢血液腫瘤指標(biāo)者，糖類抗原19-9（CA19-9）升高6例（66.7%），癌胚抗原（CEA）升高2例（22.2%），糖類抗原125（CA125）升高1例（11.1%）。見表1。

2.3 手術(shù)及輔助化療情況

11例患者均行手術(shù)治療，其中根治性手術(shù)3例（27.3%），姑息性手術(shù)8例（72.7%）。淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例（72.7%）。圍術(shù)期死亡2例（18.2%）。隨訪成功病例（6例）中，行術(shù)后輔助化療者較少，為2例，其總生存期分別為13個(gè)月（亡）、53個(gè)月（生存）。見表1。

2.4 病理特點(diǎn)

術(shù)后病理類型示腺癌伴印戒細(xì)胞癌較多[9例（82.8%），圖1]，單純印戒細(xì)胞癌較少[2例（18.2%），圖2]；病理分化程度中，低分化/Ⅲ級(jí)6例（54.5%），示惡性程度較高。臨床分期中，Ⅲ期6例（54.5%），Ⅳ期3例（27.3%），提示本組患者發(fā)病時(shí)腫瘤臨床分期較晚（表1）。

2.5 預(yù)后狀況

本組11例患者，2例圍術(shù)期死亡，3例失訪，共隨訪成功6例。截止電話隨訪結(jié)束時(shí)，8例明確預(yù)后結(jié)局患者中，死亡6例（75%），生存2例（25%）。因1例生存患者隨訪結(jié)束時(shí)術(shù)后僅1個(gè)月（序號(hào)12），故不考慮作預(yù)后生存分析。余7例明確預(yù)后結(jié)局患者中，OS為0～56個(gè)月，平均19.3個(gè)月。其中，Ⅱ期患者平均OS為54.5個(gè)月，Ⅲ期為4.33個(gè)月，Ⅳ期為6.5個(gè)月（表1）。

3 討論

膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌發(fā)病率低，是臨床較為罕見的惡性腫瘤疾病。既往國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)以臨床個(gè)案報(bào)道為主[1-7]，尚未有研究進(jìn)行大規(guī)模統(tǒng)計(jì)分析，且本病發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此，提高對(duì)此類疾病的臨床病理特征及預(yù)后情況的認(rèn)識(shí)以進(jìn)行更為精準(zhǔn)有效的診治尤有必要。

膽道惡性腫瘤多為中老年起病[8]。前述Tuncel等[3]報(bào)道628例膽囊惡性腫瘤中有24例病理類型為印戒細(xì)胞癌，平均發(fā)病年齡為63歲，男女比例1∶6.3。Yamazoe等[2]報(bào)道其國內(nèi)膽囊印戒細(xì)胞癌發(fā)病年齡為67.8歲，男女比例為7∶12。本組病例中50歲以上起病較多，平均發(fā)病年齡為62.4歲，與此兩篇文獻(xiàn)報(bào)道較為相仿，本組男女比例為1∶1.2，亦提示女性占比偏高。

有國外學(xué)者將膽結(jié)石考慮為膽囊印戒細(xì)胞癌的誘發(fā)或加重因素之一[1，9]。Yamazoe等[2]報(bào)道19例患者中合并膽結(jié)石16例（84.2%）。本組病例中合并膽囊炎、膽結(jié)石的患者比例分別為72.7%、63.6%，提示在一定程度上支持此推論。另外，本組病例中45.5%的患者合并既往惡性腫瘤病史，尚無充分證據(jù)支持其為此類疾病發(fā)病相關(guān)因素，需待相關(guān)研究進(jìn)一步分析。既往文獻(xiàn)報(bào)道本病起病部位多為膽囊，膽管部報(bào)道較少[4-7]，膽道壺腹部文獻(xiàn)寥寥。本組病例發(fā)病部位為膽囊者亦較多，為7例（63.6%），膽管、壺腹部均2例（18.2%），與文獻(xiàn)報(bào)道相近。

血液腫瘤指標(biāo)方面，目前本病部分個(gè)案報(bào)道中，患者血清CA19-9改變未示明顯升高特征[1，4，7，10]。本組病例患者CA19-9升高者較多，為6例（66.7%），其余腫瘤指標(biāo)變化無特異性，提示CA19-9可能與本病有潛在關(guān)聯(lián)，其確切相關(guān)性有待進(jìn)一步研究證明。

病理方面，Tuncel等[3]研究得出膽囊印戒細(xì)胞癌病理類型有50%為腺癌伴印戒細(xì)胞癌。本組11例術(shù)后病理類型示腺癌伴印戒細(xì)胞癌較多[9例（82.8%）]，結(jié)果相仿。病理分化程度中低分化/Ⅲ級(jí)6例（54.5%），提示此類疾病惡性程度較高。另外，印戒細(xì)胞癌類型特殊，侵襲性強(qiáng)[1，3]，區(qū)分原發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤較困難，常需借助免疫組化染色[10]。另有報(bào)道膽囊印戒細(xì)胞類癌1例[11]，其形態(tài)與印戒細(xì)胞癌相似，而印戒細(xì)胞癌較之更具廣泛黏膜累及，核異性明顯，S-100、CgA等陽性特征，提示需加鑒別。endprint

既往報(bào)道提示膽道惡性腫瘤的外科治療為提高5年生存率的唯一手段[8]，R0切除（顯微鏡下無殘留）是唯一有可能治愈膽囊癌的方法[12]。本組病例中2例Ⅱ期患者（序號(hào)4、8）經(jīng)手術(shù)治療后，總生存期分別為53、56個(gè)月，后者截至隨訪結(jié)束日期仍生存，提示手術(shù)治療可能為提高膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌5年生存率的有效手段。

目前本病暫無化療獲益情況相關(guān)報(bào)道。既往資料顯示單一化療一般不能延長膽道惡性腫瘤患者存活期[8]。近年來隨著腫瘤藥物研究及臨床治療的進(jìn)步，化療對(duì)此類患者的療效漸顯。研究報(bào)道聯(lián)合吉西他濱、氟嘧啶及鉑類化合物可提高膽囊癌患者生存期[13]，其中膽管癌可從吉西他濱方案輔助化療中收益，膽囊癌及壺腹癌明顯收益[14]。新文獻(xiàn)報(bào)道膽囊癌平均中位生存期<6個(gè)月[12，15]。本組1例Ⅳ期化療患者（序號(hào)4）生存期為13個(gè)月，大于近年文獻(xiàn)報(bào)道膽囊癌不足6個(gè)月的平均中位生存期[12，16]。提示化療很可能為提高膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后生存的有效治療方法。

靶向治療方面，目前研究報(bào)道厄洛替尼對(duì)膽道系統(tǒng)惡性腫瘤可能有效[17]，其他關(guān)于表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑、抗EGFR單克隆抗體（西妥昔單抗、帕尼單抗）、HER-2抑制劑、VEGF抑制劑（貝伐珠單抗）等臨床研究均未有明確獲益結(jié)論[18]。仍需大量新研究了解膽道系統(tǒng)惡性腫瘤包括印戒細(xì)胞癌發(fā)生分子機(jī)制，開發(fā)新的靶向治療藥物。

放射治療方面，單獨(dú)放療不能控制腫瘤進(jìn)展，卻能延長患者術(shù)后存活時(shí)間[8]，但對(duì)膽囊癌晚期患者效果有限[12]。

膽道系統(tǒng)印戒細(xì)胞癌為膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的一種，在無具體標(biāo)準(zhǔn)治療方案的前提下，筆者認(rèn)為可一定程度上暫行參考膽道系統(tǒng)惡性腫瘤當(dāng)前研究結(jié)論、診療趨勢及相關(guān)個(gè)案報(bào)道進(jìn)行指導(dǎo)性診治，如診斷方面主要依靠臨床癥狀（腹痛、膽道梗阻、消瘦）、實(shí)驗(yàn)室檢查（血清CA19-9變化）[19]、影像學(xué)診斷（B超、CT、MRI、PTC、ERCP、PET/CT結(jié)果）[8，19-20]及病理結(jié)果等，治療以手術(shù)及化療為主。在腫瘤研究進(jìn)展日新月異的今天，綜合性、個(gè)性化的診療方案嘗試也許會(huì)為膽道印戒細(xì)胞癌更精準(zhǔn)、高效的診治帶來新收獲。若新的研究能在膽道印戒細(xì)胞癌產(chǎn)生的分子生物學(xué)機(jī)制方面有更深層次的結(jié)論，或能為其診治進(jìn)展翻開里程碑式的篇章。

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（收稿日期：2017-08-04 本文編輯：張瑜杰）endprint