中藥治療成人斯蒂爾病的用藥規(guī)律研究

嚴(yán)瑤琦，苗麗麗，孫靜，謝志軍

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、公共衛(wèi)生學(xué)院，浙江 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005

成人斯蒂爾病(Adult-onset Still's Disease)是一組以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和(或關(guān)節(jié)炎)、皮疹、肌痛、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞增多為主要表現(xiàn)的綜合征。原指系統(tǒng)性起病的幼年慢性關(guān)節(jié)炎，但相似疾病也可發(fā)生于成年人，故稱為成人斯蒂爾病。成人斯蒂爾病的發(fā)病年齡從14～83歲不等，好發(fā)于青壯年(16～35歲)，女性患病率稍高于男性[1]。本病的病因和發(fā)病機(jī)制未明，一般認(rèn)為與感染、遺傳和免疫異常等多種因素有關(guān)[2～3]。西醫(yī)對(duì)此病尚無(wú)根治方法，非甾體類抗炎藥(NSAID)、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是治療本病的主要藥物，但長(zhǎng)期大量使用有明顯的毒副作用，且部分患者常規(guī)藥物治療不理想，病情難以控制[4]。中醫(yī)藥在提高本病臨床療效和減輕激素不良反應(yīng)方面發(fā)揮了積極作用，不少中醫(yī)藥文獻(xiàn)中蘊(yùn)含著診治本病的豐富經(jīng)驗(yàn)，值得深入挖掘和整理?；诖?，筆者采用文獻(xiàn)研究的方法，結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，將中醫(yī)臨床治療本病的有效方藥進(jìn)行歸納、整理，總結(jié)本病的中醫(yī)遣藥組方規(guī)律，為臨床治療本病提供可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊(VIP)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(萬(wàn)方數(shù)據(jù))中中醫(yī)藥治療成人斯蒂爾病的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 三大數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞都為“成人斯蒂爾病”，檢索方法CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)為主題檢索，VIP為檢索任意字段檢索，檢索時(shí)限CNKI為1979—2017年，萬(wàn)方為1999—2017年，VIP為1989—2017年，檢索日期為2017年9月22日，其余各項(xiàng)默認(rèn)設(shè)置。其中CNKI檢索出411篇，萬(wàn)方檢索出335篇，VIP檢索出91篇。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有關(guān)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療成人斯蒂爾病并有明確處方用藥的各種臨床研究文獻(xiàn)，包括病例報(bào)告、病例對(duì)照研究、隨機(jī)對(duì)照研究、專方專藥研究等；②第一次文獻(xiàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①三大數(shù)據(jù)庫(kù)之間交叉重復(fù)的文獻(xiàn)；②綜述類、理論探討類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、科普類以及沒(méi)有明顯起效的醫(yī)案；③文獻(xiàn)中沒(méi)有明確的藥物組成或僅提供部分藥物組成；④一稿多投或同一研究從不同角度發(fā)表的文章，只取其中一篇，其余不計(jì)。

1.5 中藥名稱的規(guī)范 中藥名稱及分類按全國(guó)普通高等教育中醫(yī)藥類精編教材《臨床中藥學(xué)》[5]和《中藥大辭典》[6]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。如將淡附片統(tǒng)一為附子；元參統(tǒng)一為玄參；丹皮統(tǒng)一為牡丹皮；銀花統(tǒng)一為金銀花等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)納入文獻(xiàn)的處方藥物輸入Excel表，建立中藥治療成人斯蒂爾病的數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)每味藥物的使用頻數(shù)及頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。出現(xiàn)頻率(%)＝(某藥頻次/文獻(xiàn)量)；相對(duì)頻率(%)=(某藥頻次/所有藥物頻次總和)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從上述數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出相關(guān)文獻(xiàn)后，通讀全文，參照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終收錄目標(biāo)文獻(xiàn)47篇。

2.2 文獻(xiàn)中所用中藥概況 見(jiàn)表1。47篇治療成人斯蒂爾病的的文獻(xiàn)中共涉及中藥229味，累計(jì)使用1153次，平均每味藥物使用5.03次。使用頻率最高的五味藥分別是甘草(3.04%)、知母(2.95%)、牡丹皮(2.60%)、黃芩(2.60%)、生地黃(2.60%)。使用頻率超過(guò)1%的中藥共有26味，累計(jì)使用頻次為502次，累計(jì)頻率為43.54%。

表1 常用中藥統(tǒng)計(jì)表

2.3 中藥功效分析 見(jiàn)表2。229味中藥按功效進(jìn)行分類后，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)清熱藥(35.73%)和補(bǔ)虛藥(17.78%)所占比例最大，解表藥(9.37%)、利濕藥(9.11%)和祛風(fēng)濕藥(5.72%)次之，此五類藥累計(jì)頻率達(dá)到77.71%。

表2 中藥功效分類統(tǒng)計(jì)表

2.4 清熱藥和補(bǔ)虛藥應(yīng)用情況 見(jiàn)表3、表4。清熱藥以清熱解毒和清熱涼血藥為主，累計(jì)頻率占清熱藥的53.40%；補(bǔ)虛藥以補(bǔ)氣藥和補(bǔ)陰藥為主，累計(jì)頻率占補(bǔ)虛藥的80.00%。

表3 清熱藥應(yīng)用情況

表4 補(bǔ)虛藥應(yīng)用情況

3 討論

成人斯蒂爾病是一種臨床發(fā)病率較低的自身免疫性疾病。臨床多以高熱、一過(guò)性皮疹、咽痛、關(guān)節(jié)炎和(或)關(guān)節(jié)痛為主要表現(xiàn)，伴有周圍粒細(xì)胞明顯增高，肝、脾及淋巴結(jié)腫大等多系統(tǒng)受累。目前，西醫(yī)尚未闡明本病病因及發(fā)病機(jī)制，缺乏特異性的診斷方法，無(wú)統(tǒng)一的治療方案。臨床主要應(yīng)用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥等以緩解病情發(fā)展、防治并發(fā)癥及預(yù)防復(fù)發(fā)。但長(zhǎng)期或大量使用這些藥物會(huì)產(chǎn)生不良的毒副反應(yīng)。因此，努力探索能提高成人斯蒂爾病療效的治療方案，并減少其并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)是臨床迫切需要解決的問(wèn)題。

中醫(yī)學(xué)中無(wú)成人斯蒂爾病的病名記載。本病起病急，多為內(nèi)外合邪致病，內(nèi)由素體陽(yáng)盛或陰虛內(nèi)熱，臟腑積熱；外由復(fù)感時(shí)邪，或感受風(fēng)濕熱邪或感受風(fēng)寒濕邪從陽(yáng)化熱，病邪或循衛(wèi)氣營(yíng)血內(nèi)傳，或侵犯經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)、皮膚、血脈，重者可累及臟腑，阻礙氣機(jī)，形成濕、熱、瘀、毒、虛交織的狀態(tài)。本病初期以邪實(shí)為主，多為風(fēng)、濕、熱、毒、瘀；后期可因疾病本身或藥物干預(yù)而傷及正氣，形成氣陰兩虛。故本病的病機(jī)特點(diǎn)可歸納為本虛標(biāo)實(shí)。正如《諸病源候論》所言：“熱毒從臟腑出，攻于手足，故手足指皆腫赤焮痛也?！爆F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于溫病、痹證、熱痹、虛勞和內(nèi)傷發(fā)熱等范疇[7]。而由此帶來(lái)的對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也不盡相同。何宜霖等[8]認(rèn)為本病多是由于機(jī)體素盛，伏熱內(nèi)蘊(yùn)，復(fù)感溫?zé)岵⌒?，熱與痰結(jié)，犯于皮肉筋脈骨節(jié)而發(fā)病。而有學(xué)者認(rèn)為，正氣虧虛，寒邪直入，氣血阻滯，肝脾腎三臟經(jīng)絡(luò)痹阻而成本病[9～10]。范永升[11]在熱痹基礎(chǔ)上，根據(jù)本病臨床特點(diǎn)提出“熱疹痹”概念，認(rèn)為本病病機(jī)為風(fēng)濕熱毒，痹阻氣血。李海[12]認(rèn)為本病乃中氣不足，氣血虧虛，虛寒內(nèi)生，陽(yáng)氣外浮所致發(fā)熱，本在正虛，發(fā)熱僅為標(biāo)象。

雖中醫(yī)學(xué)對(duì)成人斯蒂爾病的認(rèn)識(shí)上亦無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但從本次研究中可以發(fā)現(xiàn)，清熱藥(35.73%)和補(bǔ)虛藥(17.78%)所占比例最大；其次是解表藥(9.37%)、利濕藥(9.11%)和祛風(fēng)濕藥(5.72%)。由此可以看出，中醫(yī)藥對(duì)本病的治療主要從清熱、補(bǔ)虛、解表和利濕等角度入手。其中，補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥和補(bǔ)陰藥累計(jì)所占比例達(dá)到80.00%，推測(cè)氣陰兩虛是本病的重要病機(jī)之一；清熱藥中，清熱解毒藥和清熱涼血累計(jì)所占比例超過(guò)50%。其中清熱涼血藥藥味數(shù)雖與清熱解毒藥相差16味，但用藥頻次只相差6次，說(shuō)明醫(yī)家在選擇清熱涼血藥物的選擇上更為集中，這從表1中前5味高頻用藥中清熱涼血藥占了2味亦可看出。

高頻用藥中的生地黃、牡丹皮、赤芍等藥藥性苦寒，均有清熱涼血的作用，主要用于治療營(yíng)分、血分熱證。若患者見(jiàn)之發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn)且辨證為血熱證者多加用此類藥物。而現(xiàn)代藥理研究顯示，三藥提取物具有抗炎作用，可以通過(guò)多途徑抑制天然和特異性免疫反應(yīng)發(fā)揮鎮(zhèn)靜、降溫、解熱等作用[13～15]。石膏、知母、淡竹葉等藥清熱瀉火、除煩止渴，知母尚有滋陰潤(rùn)燥之功。現(xiàn)代藥理作用證實(shí)，知母與淡竹葉均有退熱作用[16～17]。石膏退熱作用強(qiáng)，起效快，與知母配伍，協(xié)同退熱，療效明顯。且石膏可減少血管通透性而具有抗炎作用[18]。黃芩性味苦寒，清熱燥濕、瀉火解毒?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芩苷、黃芩素對(duì)關(guān)節(jié)炎癥有抑制作用，且無(wú)毒副作用[19]。甘草生用清熱解毒，制用益氣健脾，還可調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理研究表明，甘草具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，且具有類激素樣作用，可抑制關(guān)節(jié)炎癥及腫脹[20～21]。

中醫(yī)藥治療成人斯蒂爾病療效可靠，尤其在中西醫(yī)結(jié)合減毒增效方面明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。本研究通過(guò)近20年的臨床相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，初步發(fā)現(xiàn)中藥治療成人斯蒂爾病主要以清熱藥和補(bǔ)虛藥為主，其中清熱藥尤以清熱解毒和清熱涼血、補(bǔ)虛藥尤以補(bǔ)氣和補(bǔ)陰為主的用藥規(guī)律，期望能為中醫(yī)臨床治療本病提供借鑒。

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