評(píng)判上尿路結(jié)石術(shù)后繼發(fā)慢性梗阻性腎病的風(fēng)險(xiǎn)性模型及其應(yīng)用價(jià)值

陳勝 昝曉晨 劉云 李云飛(.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院泌尿外科, 湖北 十堰 44000；.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院, 湖北 十堰 44000)

慢性梗阻性腎病(Chronic obstructive nephropathy, CON)為上尿路結(jié)石最為常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥[1-2]。 可誘發(fā)小管間質(zhì)炎癥、腎小管細(xì)胞壞死, 導(dǎo)致腎臟纖維化, 從而可損及患者腎臟實(shí)質(zhì)、腎盂及腎功能, 并伴發(fā)全身性水腫、電解質(zhì)紊亂、心力衰竭等嚴(yán)重后果[3-4]。隨著近年對(duì)上尿路結(jié)石臨床研究的深入, 相繼發(fā)現(xiàn)許多上尿路結(jié)石患者通過(guò)外科手術(shù)解除了梗阻癥狀, 但術(shù)后腎功能并未見(jiàn)到明顯改善, 隨著病情延長(zhǎng), 并不能有效降低并發(fā)不良預(yù)后事件(如CON)的發(fā)生率[5-6], 而影響患者的生存質(zhì)量。因此，積極探明上尿路結(jié)石對(duì)腎功能的受損程度, 對(duì)于預(yù)判本病預(yù)后轉(zhuǎn)歸、降低圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)均有重要臨床價(jià)值[7-9]。本研究盡可能搜集相關(guān)臨床指標(biāo), 對(duì)上尿路結(jié)石患者是否繼發(fā)CON進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè), 以期進(jìn)一步完善本病的診療體系。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 連續(xù)性納入湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院泌尿外科于2015年01月～2017年01月接診的上尿路結(jié)石患者313例為研究對(duì)象，其中男178例、女135例；年齡位于27～71歲之間、中位數(shù)年齡42歲、四分位數(shù)間距37～60歲；單側(cè)尿路梗阻患者181例、130例患者合并尿路感染。經(jīng)隨訪, 33例患者于18月內(nèi)進(jìn)展至CON階段, 隨訪進(jìn)程中遺失25例患者的預(yù)后結(jié)果, 其失訪時(shí)間位于隨訪進(jìn)程的8～11月之間?；诩{入及排除標(biāo)準(zhǔn), 本次研究最終納入313例順利完成手術(shù)的上尿路結(jié)石患者, 所有患者均為同一醫(yī)療組成員完成手術(shù), 確保手術(shù)技巧不對(duì)具體結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生干擾。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)ASK組織于2011年發(fā)布的梗阻性腎病診斷指南[10]，登記研究對(duì)象初始入院時(shí)的各項(xiàng)臨床資料: 年齡、性別、起病時(shí)間、既往是否伴有CKD相關(guān)疾病。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn): ①診斷上尿路結(jié)石明確無(wú)誤、診療資料完整。②發(fā)病后初次就診。③愿意接受后續(xù)隨訪。④患者具備明確手術(shù)指征。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 利用SPSS軟件的“刪失值替代功能”進(jìn)行替代處理。①其他非梗阻性因素造成的腎功能受損。②麻醉意外或全身性手術(shù)并發(fā)癥以至于對(duì)隨訪結(jié)果產(chǎn)生影響。③合并難以控制的尿路感染。④合并相關(guān)泌尿系疾患以至于對(duì)病情產(chǎn)生干擾: 神經(jīng)源性膀胱、多囊腎、腎結(jié)核、泌尿系腫瘤。⑤一般情況較差、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病以至于干擾臨床治療: 心功能不全、肝功能不全、凝血功能障礙。⑥已于外院系統(tǒng)性接受過(guò)與碎石相關(guān)的治療。⑦已進(jìn)展至CKD三期及以上階段。⑧患者拒絕配合完善必要檢查, 導(dǎo)致臨床資料缺失。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 在隨訪進(jìn)程中出現(xiàn)以下情況, 應(yīng)及時(shí)將其剔除出研究隊(duì)列, 以避免易混因素干預(yù)結(jié)果: ①其他因素引起泌尿系統(tǒng)的病情急驟變化(含死亡), 以至于對(duì)隨訪結(jié)果產(chǎn)生干擾。②患者及其家屬因診療流程與院方存在糾紛。③隨訪期間接受腎臟移植手術(shù)。④嚴(yán)重外傷累及腹腔臟器。

所有研究對(duì)象均常規(guī)行泌尿系影像學(xué)檢查, 從而明確結(jié)石的形態(tài)、性質(zhì)、部位；完善與評(píng)價(jià)腎功能相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查等。依據(jù)患者具體病情, 選擇相應(yīng)的手術(shù)方式及時(shí)機(jī), 并納入手術(shù)方式。并記載術(shù)后尿量恢復(fù)的時(shí)間及手術(shù)并發(fā)癥。

進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪, 獲取預(yù)后結(jié)果以便于完成下階段數(shù)據(jù)分析。隨訪形式為電話通知, 邀約至醫(yī)院完善相關(guān)檢查。終點(diǎn)事件為梗阻性腎病患者繼發(fā)/未繼發(fā)CON, 如有患者退出隨訪隊(duì)列, 記載其終止隨訪或隨訪截止的原因。

1.5 倫理學(xué)審批 本次臨床研究符合中國(guó)臨床試驗(yàn)的相關(guān)法律法規(guī)；凡納入本次研究隊(duì)列的上尿路結(jié)石患者均由本人初診時(shí)簽署知情同意書(shū)、各項(xiàng)手術(shù)同意書(shū)及隨訪同意書(shū), 獲取各項(xiàng)同意書(shū)的過(guò)程均符合臨床試驗(yàn)研究的質(zhì)量管理規(guī)范要求。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用ACCESS軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù), 使用雙次錄入法以完成數(shù)據(jù)核查與邏輯糾錯(cuò)。本研究的數(shù)據(jù)處理基于SPSS21.0軟件包完成, 設(shè)定雙側(cè)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)連續(xù)變量進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn), 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(Mean±SD/SEM)表示。不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(median, M)及四分位數(shù)(Q25, Q75)表示。計(jì)數(shù)資料以率(Rate)及構(gòu)成比(CR)表示。通過(guò)Cox回歸模型對(duì)影響患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸的各項(xiàng)臨床因素進(jìn)行單因素分析。通過(guò)受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve, ROC曲線)對(duì)回歸模型進(jìn)行整體檢驗(yàn), 以進(jìn)一步明確各項(xiàng)影響因素對(duì)于繼發(fā)不良預(yù)后事件的評(píng)判效能。依據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果擬合雙正態(tài)模型, 利用最大似然法估計(jì)相應(yīng)參數(shù), 得出平滑ROC曲線。計(jì)算曲線下面積(Area Under Curve, AUC), 并基于曲線左上端計(jì)算相應(yīng)指標(biāo)的最佳預(yù)測(cè)截點(diǎn)對(duì)納入樣本進(jìn)行分組, 使用Kaplan-Meier生存曲線以驗(yàn)證最佳預(yù)測(cè)截點(diǎn)對(duì)于預(yù)后隨訪情況的評(píng)判效果, 不同臨界值組間比較使用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后轉(zhuǎn)歸 以上尿路結(jié)石患者的性別、年齡、CKD相關(guān)既往史、術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后復(fù)發(fā)情況、實(shí)驗(yàn)室檢查等臨床資料為單因素, 以其預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)果為結(jié)局事件, 采用逐步回歸法進(jìn)行單因素Cox回歸分析, 從而探尋上尿路結(jié)石患者不良預(yù)后的影響因素。結(jié)果顯示手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后再次復(fù)發(fā)、uKIM-1、uNGAL、CysC是本病患者不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響因素。在為不考慮其他影響因素的情況下: ①伴發(fā)手術(shù)并發(fā)癥的上尿路結(jié)石患者, 繼發(fā)CON的風(fēng)險(xiǎn)比未伴發(fā)并發(fā)癥的患者增加62.8%。②術(shù)后再次復(fù)發(fā)的上尿路結(jié)石患者, 繼發(fā)CON的風(fēng)險(xiǎn)比未復(fù)發(fā)的患者增加44.7%。③CON患者的uKIM-1每增加1pg/ml, 繼發(fā)CON的風(fēng)險(xiǎn)增加13.7%。④CON患者的uNGAL每增加1ng/ml, 繼發(fā)CON的風(fēng)險(xiǎn)增加16.6%。⑤CON患者的CysC每增加1mg/ml, 繼發(fā)CON的風(fēng)險(xiǎn)增加7.5%，見(jiàn)表1。

2.2 影響因素對(duì)于不良預(yù)后事件發(fā)生幾率的預(yù)測(cè)價(jià)值 通過(guò)ROC曲線以進(jìn)一步明確各項(xiàng)影響因素對(duì)于上尿路結(jié)石患者繼發(fā)CON的評(píng)判效能。以u(píng)KIM-1、uNGAL、CysC的檢驗(yàn)結(jié)果為評(píng)判結(jié)局轉(zhuǎn)歸的潛在臨界值、以繼發(fā)CON為結(jié)局事件, 繪制ROC曲線(圖1)。得到各項(xiàng)指標(biāo)的曲線下面積、95%置信區(qū)間, 并取曲線最左上端確定相應(yīng)指標(biāo)的最佳截點(diǎn), 根據(jù)易用性原則對(duì)結(jié)果進(jìn)行微調(diào)以獲取評(píng)判預(yù)后轉(zhuǎn)歸的臨界值: ①uKIM-1對(duì)于評(píng)判該病不良預(yù)后具有顯著預(yù)測(cè)效果(P<0.05), 其臨界值取149.87 pg/ml時(shí)可獲取最佳敏感性及特異度。②uNGAL對(duì)于評(píng)判該病不良預(yù)后具有顯著預(yù)測(cè)效果(P<0.05), 其臨界值取138.22 ng/ml時(shí)可獲取最佳敏感性及特異度。③CysC不具備評(píng)判該病不良預(yù)后的顯著預(yù)測(cè)效果(p=0.358)。見(jiàn)表2。

圖1uKIM-1、uNGAL、CysC預(yù)測(cè)上尿路結(jié)石患者不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸的ROC曲線

Figure1UKIM-1,uNGAL,CysCpredictedthepoorprognosisofpatientswithurinarycalculiROCcurve

2.3 影響因素臨界值對(duì)于預(yù)后轉(zhuǎn)歸的驗(yàn)證效果 分別以u(píng)KIM-1、uNGAL的臨界值為界, 對(duì)所納入患者重新分組, 繪制KM生存曲線以明確臨界值對(duì)于CON患者繼發(fā)不良預(yù)后時(shí)間窗的驗(yàn)證效果。①uKIM-1<149.87 pg/ml組患者201例、uKIM-1≥149.87 pg/ml組患者79例, 兩組患者隨訪期內(nèi)未繼發(fā)不良預(yù)后的時(shí)間存在顯著差異性(Log-Rank test=4.225,p=0.031)。②uNGAL<138.22 ng/ml組患者223例、uNGAL≥138.22 ng/ml組患者57例, 兩組患者隨訪期內(nèi)未繼發(fā)不良預(yù)后的時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-Rank test=1.361,P>0.05)。

表1 上尿路結(jié)石患者不良預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響因素分析 (單因素Cox回歸分析全變量模型)Table 1 Analysis of influential factors of adverse outcome in patients with urinary calculi (Single factor Cox regression analysis of the whole variable model)

注:①P<0.05, p值來(lái)源: 與回歸的相關(guān)性

表2 影響因素用于評(píng)判上尿路結(jié)石患者不良預(yù)后ROC曲線的相關(guān)參數(shù)Table 2 The influencing factors were used to evaluate the relative parameters of ROC curve of patients with urinary calculi

注:①p<0.05

3 討論

伴隨近年來(lái)經(jīng)濟(jì)條件的改善, 國(guó)民膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化, 高蛋白、高糖、高嘌呤食物攝入比重顯著增加, 導(dǎo)致上尿路結(jié)石發(fā)病率顯著升高: ①高蛋白攝入導(dǎo)致尿液中鈣離子濃度增加、枸櫞酸鹽濃度減少, 增加機(jī)體酸負(fù)荷, 導(dǎo)致尿PH值下降, 最有利于尿酸沉淀[11], 并使草酸鈣結(jié)晶容易形成結(jié)石。②高嘌呤攝入所帶來(lái)的骨化三醇蓄積可抑制甲狀旁腺素的合成, 減少腎小管對(duì)鈣的再吸收, 鈣經(jīng)尿丟失增多, 易于形成結(jié)晶體[12-14]。③糖份攝人量增加可促進(jìn)腸道吸收鈣及草酸鹽, 亦為上尿路結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素。此外, 國(guó)民體育鍛煉的減少、飲水量下降, 也對(duì)尿路結(jié)石發(fā)病率的增高起到了至關(guān)重要的作用。然而CON的疾-控形勢(shì)更加嚴(yán)峻, 受近年來(lái)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及發(fā)展不均、國(guó)民接受健康教育程度參差不齊影響, CON等腎臟疾病發(fā)病率不斷攀升, 尤其在收入水平增加、文教衛(wèi)水平停滯不前的農(nóng)村地區(qū), CON的發(fā)病率顯著高于全國(guó)平均水平[15]。該地域國(guó)民的上尿路結(jié)石普遍具有高發(fā)病率、低知曉率的特點(diǎn), 對(duì)于該病誘發(fā)CON具有低警覺(jué)性、高期望值的特點(diǎn), 顯著增加了臨床診療的難度, 更加劇了相關(guān)醫(yī)-患風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生幾率[16]。如能在上尿路結(jié)石就診時(shí)建立起有效的評(píng)判預(yù)后、危險(xiǎn)分層體系, 在術(shù)前進(jìn)行針對(duì)性、可量化的風(fēng)險(xiǎn)告知, 不僅有助于切實(shí)完善本病的診療體系, 也能有效降低相關(guān)的醫(yī)患矛盾, 具有重要臨床意義。

當(dāng)前的腎功能指標(biāo)諸如Scr、BUN用于評(píng)判上尿路結(jié)石對(duì)腎功能的影響存在巨大缺陷: ①若結(jié)石造成的尿路梗阻為單側(cè), 只要對(duì)側(cè)腎臟依然能發(fā)揮代償功能, 早期Scr、BUN并不會(huì)有明顯升高[17-18]。 ②上述指標(biāo)易受到年齡、性別、飲食等因素制約, 波動(dòng)較大, 難以作為評(píng)判預(yù)后、危重度分層的特異性指標(biāo)。③上述指標(biāo)在體內(nèi)的蓄積只與GFR下降相關(guān), 尿路梗阻所造成的腎小管間質(zhì)炎癥、腎小管細(xì)胞壞死和腎臟纖維化均為得到反映, 不能全面反映上尿路結(jié)石的病理生理進(jìn)程[19]。④Scr、BUN缺乏足夠的敏感度, 即便該指標(biāo)與GFR相關(guān), 但只有在GFR降至機(jī)體正常代謝水平1/3以下, Scr、BUN才會(huì)迅速升高。

隨著實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)的突破, 在敏感性、特異度、可重復(fù)性、可操作性、無(wú)創(chuàng)或低創(chuàng)傷方面不斷優(yōu)化, 已經(jīng)具備足夠的臨床應(yīng)用價(jià)值[08, 20]。除了GFR、Scr、BUN之外, uKIM-1、uNAG、uAlb、CysC、uNGAL、uAlb等指標(biāo)均被用于腎功能受損的診斷和預(yù)后評(píng)判。因此本研究在前述基礎(chǔ)上、回溯過(guò)往臨床樣本, 對(duì)其評(píng)判預(yù)后構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)模型及應(yīng)用性研究: ①Cox回歸分析顯示, 上尿路結(jié)石患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)模型由手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后復(fù)發(fā)、高uKIM-1含量、高uNGAL含量、高CysC含量組成, 均為上尿路結(jié)石患者發(fā)病一年內(nèi)內(nèi)繼發(fā)CON的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。②uKIM-1≥149.87 pg/ml或uNGAL≥138.22 ng/ml患者的病情更嚴(yán)重、進(jìn)展至CON階段的時(shí)間更短, 其中uKIM-1的臨界值指標(biāo)具有更高的危重度評(píng)判效能。

但本研究仍存在一定不足之處, 有待下階段進(jìn)一步改進(jìn): ①當(dāng)前對(duì)于CON的診斷暫未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 如何界定該病發(fā)病時(shí)間窗亦暫未達(dá)成共識(shí), 存在不少出入, 因此對(duì)研究結(jié)果也可能產(chǎn)生偏倚。②對(duì)于計(jì)算GFR, 當(dāng)前臨床認(rèn)知亦有分歧, 有報(bào)道稱CKD-EPI公式較本次研究所采用的MDRD公式具有較好的估算效能, 但總體準(zhǔn)確度仍未達(dá)到eGFR公式的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)[21], 暫不足以廣泛應(yīng)用。③限于患者費(fèi)用問(wèn)題及醫(yī)療保險(xiǎn)審核政策, 部分實(shí)驗(yàn)室檢查難以在相應(yīng)的時(shí)間窗進(jìn)行反復(fù)測(cè)量, 無(wú)法進(jìn)一步明確尿路感染因素在尿路結(jié)石發(fā)病進(jìn)程中對(duì)CON的影響。

4 結(jié)論

手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)、uKIM-1、uNGAL、CysC是上尿路結(jié)石患者繼發(fā)CON的危險(xiǎn)因素, 且uKIM-1≥149.87 pg/ml為衡量上尿路結(jié)石病情危重度的臨界點(diǎn)。臨床醫(yī)生可借鑒本研究已探明的結(jié)果, 增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力, 并切實(shí)改善患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸、有效降低醫(yī)患風(fēng)險(xiǎn)。

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