阿瑞匹坦用于小細胞肺癌EP方案化療預(yù)防性止吐的臨床療效評價*

安寧 蘭海濤 張明 李宏敏(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科, 四川 成都 610072)

肺癌是全世界常見的的惡性腫瘤之一, 發(fā)病率及死亡率極高, 其中小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)約占肺癌的20%。SCLC特點為惡性程度高, 生長速度快, 較早出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移。對化療、放療較敏感, 初治易緩解, 也易耐藥復(fù)發(fā), 目前治療仍以放化療為主[1]。SCLC分為局限期和廣泛期, 大約有25%～30%的患者確診時為局限期[2]。對于局限期的SCLC而言, 選用EP方案的同步放化療是標準方案?；熛嚓P(guān)性惡心嘔吐(CINV)是臨床最常見的不良反應(yīng), 研究表明其發(fā)生率高達70%～80%[3]?；熀髧乐氐膼盒摹I吐會明顯降低患者的生活質(zhì)量, 增加患者對治療的抵觸情緒, 從而影響療效及預(yù)后[4]?，F(xiàn)臨床上廣泛使用的止吐方案為5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素, 但應(yīng)用于部分化療方案中止吐效果不甚理想, 尤其是含鉑類的化療方案。研究表明5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對于約30%急性期的惡心嘔吐和60% 的延遲性惡心嘔吐的止吐療效較差[5-6]。阿瑞匹坦是一種新型預(yù)防化療誘發(fā)的惡心及嘔吐藥物, 是2003年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準上市的第一個神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑(Neurokinin-1 receptor antagonists, NK-1 RA)[7]。目前, NCCN治療指南推薦高催吐化療方案的標準止吐治療方案即為阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)止吐方案[8]。但阿瑞匹坦應(yīng)用于小細胞肺癌EP方案化療中的國內(nèi)相關(guān)研究很少。本文納入我科初診化療的小細胞肺癌患者48例, 觀察阿瑞匹坦聯(lián)合托烷司瓊、地塞米松對化療誘發(fā)的惡心及嘔吐的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年9月～2017年3月我科收治的48例小細胞肺癌患者隨機分為實驗組及對照組，每組24例, 其中男性34例, 女性14例。納入標準: ①年齡≤70歲, KPS≥70分, 預(yù)計生存期≥5個月。②均經(jīng)病理學(xué)確診, 病理類型為小細胞肺癌。③新發(fā)病例, 初次接受化療, 計劃化療時間在2個周期以上。④均選用依托泊苷聯(lián)合順鉑的EP方案化療, 依托泊苷100mg/m2d1-3, 順鉑75 mg /m2d1。⑤血常規(guī)、 肝腎功能、凝血功能及心臟功能基本正常。⑥排除腸梗阻、腦轉(zhuǎn)移等可能誘發(fā)惡心嘔吐的并發(fā)癥。⑦治療前患者及家屬簽署知情同意書。符合納入標準的患者隨機入組, 對照組接受常規(guī)止吐方案, 實驗組則采用地塞米松、5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案。48例小細胞肺癌患者均有病理診斷依據(jù), 診斷明確, 為首次接受化療, 實驗組及對照組患者化療均按期完成。兩組患者在年齡、性別、腫瘤分期、是否吸煙、一般狀況等方面的基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)差異, 見表1。

表1兩組患者基線特征分析[n(×10-2)]

Table1Clinicaldataofthepatientsintreatmentgroupandcontrolgroup

臨床病理參數(shù)實驗組(n=24)對照組(n=24)中位年齡(歲)54(35?70)56(31?69)性別 男16(66 7)18(75 0) 女8(33 3)6(25 0)腫瘤分期 局限期11(45 8)11(45 8) 廣泛期13(54 2)13(54 2)吸煙 有17(70 8)18(75 0) 無7(29 2)6(25 0)ECOG評分 0～1分20(83 3)19(79 2) 2分4(16 7)5(20 8)

1.2 治療方法 對照組預(yù)防性止吐方案為5-HT3受體拮抗劑托烷司瓊 5mg +氯化鈉(NS) 100ml qd 靜滴(第1～3天), 滴注時間>15min；地塞米松5mg qd 靜推 (第1～3天), 均于化療前30分鐘給藥。實驗組預(yù)防性止吐方案為三藥聯(lián)合方案, 在對照組的基礎(chǔ)上加用阿瑞匹坦口服給藥, 125mg (第1天), 80mg(第2～3天), 化療前1小時口服。

1.3 療效評價 化療24小時內(nèi)發(fā)生的惡心、嘔吐為急性化療相關(guān)性惡心嘔吐(CINV)；24小時以后發(fā)生的為遲發(fā)性惡心嘔吐(CINV)。化療相關(guān)性惡心嘔吐分度根據(jù)美國國家癌癥研究所化療藥品不良反應(yīng)評定標準(NCI-CTCAEV3.0) 進行。惡心程度: 0度: 無惡心；Ⅰ度: 食欲不佳但未出現(xiàn)飲食習(xí)慣的改變；Ⅱ度: 進食量較前減少但未出現(xiàn)明顯的體重降低, 脫水或營養(yǎng)不良輸液補液<24小時；Ⅲ度: 體液量或熱量不足, 需靜脈補液、管飼或全靜脈營養(yǎng)>24小時；Ⅳ度: 出現(xiàn)危及生命的狀況；Ⅴ度: 死亡。嘔吐程度: 0 度: 24小時內(nèi)未出現(xiàn)嘔吐；Ⅰ度: 24小時內(nèi)出現(xiàn)嘔吐<1次；Ⅱ度: 24小時內(nèi)出現(xiàn)嘔吐2～5次, 需靜脈補液但<24小時；Ⅲ度: 24小時內(nèi)出現(xiàn)嘔吐>6次, 需靜脈補液或全胃腸外營養(yǎng)>24小時；Ⅳ度: 出現(xiàn)危及生命的狀況；Ⅴ度: 死亡。完全緩解(CR): 惡心、嘔吐均為0度；部分緩解(PR) : 出現(xiàn)I度惡心或嘔吐；無效(F): 出現(xiàn)惡心或嘔吐達Ⅱ度及以上[9-10]?？傆行?RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng) 依據(jù)NCI-CTCAEV3.0為評價標準, 觀察、記錄實驗組及對照組患者化療期間以及化療后出現(xiàn)的乏力、頭暈、呃逆、腹脹、便秘等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進行相關(guān)分析, 計數(shù)資料比較行2檢驗, 計量資料比較行t檢驗, 等級資料比較行秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者急性惡心、嘔吐控制情況比較 實驗組與對照組患者化療后急性惡心、嘔吐CR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ；RR差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05), 見表2。

表2 兩組患者急性惡心、嘔吐控制情況[n(×10-2)]Table 2 Comparison of acute antiemetic effects in the two groups

2.2 兩組患者遲發(fā)性惡心、嘔吐控制情況比較 實驗組和對照組患者化療后遲發(fā)性惡心、嘔吐CR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05) ；RR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3兩組患者遲發(fā)性惡心、嘔吐控制情況[n(×10-2)]

Table3Comparisonofdelayedantiemeticeffectsinthetwogroups

組別nPRFRR實驗組248(33 3)5(20 8)79 2對照組247(29 2)13(54 2)45 8

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 實驗組和對照組患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)有乏力、頭暈、呃逆、腹脹、便秘, 均可耐受, 不影響化療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)(P>0.05), 見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(×10-2)]Table 4 Comparison of adverse reactions in the two groups

3 討論

小細胞肺癌為一種特殊類型的肺癌, 目前治療主要以化療同步或序貫放療為主, EP方案為化療的首選方案?；熕幬锇凑掌湟饜盒?、嘔吐的概率可分為高、中、低和輕微4個致吐風(fēng)險等級, 如果化療過程中不給予任何干預(yù), 惡心嘔吐發(fā)生的幾率分別為>90%、30%～90%、10%～29%及<0%[11]。鉑類屬于高致吐化療藥物, 雖然在臨床廣泛使用, 但其胃腸道不良反應(yīng)明顯, 患者使用后可能出現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙, 能量與體液量不足, 使化療無法正常完成, 影響患者的療效及預(yù)后, 嚴重降低患者的生活質(zhì)量, 從而無法耐受化療, 失去治療機會[12]。目前化療相關(guān)性惡心嘔吐主要分為5個級別: 急性、遲發(fā)性、預(yù)期性、難治性及爆發(fā)性[13], 本研究主要針對化療后的急性及遲發(fā)性反應(yīng)。急性CINV一般在用藥4小時左右癥狀最嚴重, 遲發(fā)性CINV出現(xiàn)時間晚但持續(xù)時間較長, 相對于急性CINV控制難度大, 對患者的生活質(zhì)量有較大影響。5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素作為化療止吐的標準治療方案, 在臨床上可以預(yù)防70%～90%的患者出現(xiàn)急性嘔吐, 但仍有約50%的患者出現(xiàn)較嚴重的遲發(fā)性嘔吐[14]。研究表明5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的止吐療效隨化療周期的增加而逐漸下降[15]。因此, 對于需要接受高、中度致吐化療藥物的患者來說, 治療化療相關(guān)性惡心嘔吐仍是難點。

阿瑞匹坦作為神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑, 可與大腦中的NK-1受體高選擇性結(jié)合后拮抗P物質(zhì), 可顯著提高化療引起的急性和延遲性惡心嘔吐的控制率[16]。有研究證實在5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦對控制延遲性嘔吐的完全緩解率達到74%[17]。國內(nèi)也有報道聯(lián)合應(yīng)用阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素比應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素更有效地降低遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率[18]。 另一項研究也證實了在接受以順鉑或卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案的肺癌患者中, 給予含有阿瑞匹坦的三聯(lián)止吐方案處理后, 可明顯提高了患者化療后的急性及延遲性惡心嘔吐的緩解率[19]。有學(xué)者通過對17項隨機臨床研究的Meta分析顯示, 對于入組的8740例患者, 阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案使患者化療相關(guān)性惡心嘔吐總完全緩解率由54%升至72% (OR=0.51,P<0.001), 急性嘔吐發(fā)生率(OR=0.56,P<0.001)和遲發(fā)性嘔吐的發(fā)生率(OR=0.48,P<0.001)均得到降低[20]。本研究實驗組及對照組的急性惡心嘔吐CR分別為37.5%和33.3%, RR分別為 87.5% 和79.2%, 實驗組的急性惡心嘔吐CR及RR高于對照組, 但無統(tǒng)計學(xué)差異。而實驗組和對照組患者的遲發(fā)性惡心嘔吐CR分別為45.8%和16.7%(P<0.05), RR分別為79.2%和45.8%( P<0.05), 實驗組的CR及RR是明顯高于對照組, 有統(tǒng)計學(xué)差異。該結(jié)果說明含阿瑞匹坦的三聯(lián)止吐方案在小細胞肺癌患者的EP方案化療中可以提高急性及遲發(fā)性惡心嘔吐控制效果, 在遲發(fā)性惡心嘔吐方面療效更為顯著。而在不良反應(yīng)方面, 本研究中實驗組與對照組最常見的不良反應(yīng)包括乏力、頭暈、呃逆、腹脹、便秘, 均為輕度, 患者可耐受, 給予對癥處理后均可緩解, 實驗組與對照組不良反應(yīng)的發(fā)生率相比, 無統(tǒng)計學(xué)差異。

4 結(jié)論

阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松、托烷司瓊的止吐方案在小細胞肺癌EP方案化療中應(yīng)用安全性較好, 尤其對遲發(fā)性CINV療效確切。期待含阿瑞匹坦的三聯(lián)止吐方案在臨床惡性腫瘤化療中具有更好的應(yīng)用前景和價值。

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