他汀類(lèi)藥物對(duì)社區(qū)獲得性肺炎治療作用及患病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

汪劭婷，孫雪峰

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100730

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的感染性疾病。盡管伴隨廣譜抗生素的使用及機(jī)械通氣技術(shù)的發(fā)展，CAP的預(yù)后已經(jīng)較前有了明顯的改善，但我國(guó)肺炎死亡率平均仍高達(dá)17.46/10萬(wàn)人口[1]。由于CAP常發(fā)，且隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口老齡化，在CAP上的醫(yī)療費(fèi)用也逐漸增加，因此CAP已經(jīng)成為一個(gè)亟待解決的重要問(wèn)題。除了抗感染治療，其他治療措施也被嘗試用以改善預(yù)后。在感染早期，侵襲微生物引起的炎癥因子的大量釋放可加重急性肺損傷、血管損害和凝血異常，這些因素均與CAP的不良預(yù)后相關(guān)。研究表明，過(guò)度的炎癥反應(yīng)與升高的炎性細(xì)胞因子水平預(yù)示著繼發(fā)于膿毒血癥、肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征的肺炎預(yù)后不佳[2]。不僅如此，由于炎性細(xì)胞因子水平增加，肺炎患者心血管事件也較正常人群增加。而他汀類(lèi)藥物有助于降低此類(lèi)患者的心血管事件，且該效應(yīng)并不依賴(lài)于他汀類(lèi)藥物的降脂作用，而是源于其抗炎作用。他汀類(lèi)降脂藥物是3- 羥基- 3-甲基-戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy- 3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)還原酶抑制劑，可減少G 蛋白活化，抑制蛋白激酶和核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB)激活，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激損傷及機(jī)體炎癥反應(yīng)。目前已有多項(xiàng)研究評(píng)估了他汀類(lèi)藥物在治療和預(yù)防CAP方面的作用，但結(jié)果不一致。即使是之前發(fā)表的數(shù)個(gè)Meta分析，所得結(jié)論也不一致。近年來(lái)又有新的相關(guān)研究發(fā)表，本研究納入了這些新發(fā)表的數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP預(yù)后及患病風(fēng)險(xiǎn)的影響，以期為今后的臨床應(yīng)用提供參考。

資料和方法

檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)(包含期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)內(nèi)外重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù))和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，檢索時(shí)間限定為自建庫(kù)至2016年10月。中文檢索式為：(他汀OR 3-羥基- 3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑OR羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)AND(肺炎OR肺部感染)。英文檢索式為((statins)OR(hydroxyl methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitor)OR (simvastatin) OR(lovastatin) OR (pravastatin) OR (fluvastatin) OR (atorvastatin) OR (cerivastatin) OR (rosuvastatin) OR (pitavastatin))AND ((pulmonary infection)OR(pneumonia)OR(lung inflammation))。

納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)、隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象符合CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)研究限于應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療組和未應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療組；(4)研究的觀(guān)察指標(biāo)為肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或患病后死亡率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法利用的文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，如有對(duì)同一人群或亞群進(jìn)行的多次研究則選擇質(zhì)量較高的最近發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(4)個(gè)案報(bào)告、綜述、會(huì)議等未涉及隨機(jī)分組，缺乏對(duì)照組的文獻(xiàn)；(5)醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組為他汀類(lèi)藥物使用組，對(duì)照組為無(wú)他汀類(lèi)藥物使用組。

結(jié)局測(cè)量指標(biāo)：肺炎病死率、入住ICU比例、機(jī)械通氣率、肺炎發(fā)病率。

質(zhì)量評(píng)價(jià)及提取資料RCT參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法及是否存在缺失數(shù)據(jù)所致偏倚、選擇性報(bào)道所致偏倚及其他類(lèi)型的偏倚。隊(duì)列或病例對(duì)照研究參照NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括選擇、可比性、暴露或結(jié)局。由兩位研究者根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于納入研究文獻(xiàn)獨(dú)立評(píng)估，如意見(jiàn)不一致，討論解決。提取資料信息包括作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、平均年齡、樣本量、干預(yù)措施、觀(guān)察指標(biāo)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理納入資料具有足夠的相似性時(shí)，采用RevMan5.3軟件(Nordic Cochrane Center，Copenhagen，Denmark)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta統(tǒng)計(jì)分析，否則采用描述性分析。計(jì)數(shù)資料采用OR和95%CI，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted recall difference，WMD)及95%CI。對(duì)于各納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，則應(yīng)考察異質(zhì)性來(lái)源，若仍存在，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過(guò)逐一去除納入研究的任一篇研究，評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。通過(guò)漏斗圖評(píng)價(jià)納入研究有無(wú)明顯發(fā)表性偏倚，并使用Stata/SE 13.0軟件(StataCorp，College Station，Tex)進(jìn)行Egger及Begg檢驗(yàn)。

結(jié) 果

文獻(xiàn)檢索結(jié)果初次檢索相關(guān)文獻(xiàn)共710篇，閱讀文章題目及摘要排除665篇文獻(xiàn)，共收集文獻(xiàn)45篇，最后通讀全文進(jìn)行進(jìn)一步篩選，共納入文獻(xiàn)21篇 (圖1)。

CAP:社區(qū)獲得性肺炎

CAP:community acquired pneumonia

圖1納入研究文獻(xiàn)的篩選流程圖

Fig1Flowchart of search selection

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及基本信息共納入21篇文獻(xiàn)，包含1篇RCT研究，7篇病例對(duì)照研究，14篇隊(duì)列研究，其中隊(duì)列或病例對(duì)照研究的NOS評(píng)分在5～9分間，RCT評(píng)分為4分(表1)。

表 1 文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 General characteristics and quality of included studies

續(xù)表1

CC：病例對(duì)照；PC：前瞻性隊(duì)列研究；RC：回顧性隊(duì)列研究；RCT：隨機(jī)對(duì)照研究；DM：糖尿??；N/A：未提供；*:RCT研究參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)研究質(zhì)量

CC：case control；PC：prospective cohort；RC：retrospective cohort；RCT：random control study；DM：diabetes mellitus；N/A:not available；*: the quality of RCT study was assessed according to the recommendations of the Cochrane Statistical Methods Group

發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP病死率的影響共有12篇文獻(xiàn)對(duì)比了CAP發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物與發(fā)病前后均未使用他汀類(lèi)藥物的肺炎病死率，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，他汀類(lèi)藥物的使用能顯著降低CAP患者的病死率(OR=0.70，95%CI：0.60～0.81)(圖2)。而漏斗圖則提示所納入的文獻(xiàn)樣本量較大，精度高，分布基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯發(fā)表性偏倚(圖3)。行Egger檢驗(yàn)示P=0.502，而B(niǎo)egg檢驗(yàn)中Pr>|z|指標(biāo)為0.020，因納入研究數(shù)目較少，Egger檢驗(yàn)敏感性更好，故Egger較Begg檢驗(yàn)更有意義。

12篇中有11篇為隊(duì)列研究，考慮到隊(duì)列研究與病例對(duì)照研究的證據(jù)級(jí)別不同，將該11篇的數(shù)據(jù)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果仍顯示他汀類(lèi)藥物的使用能顯著降低CAP患者的病死率(OR=0.67，95%CI：0.57～0.79)(圖4)。行Egger檢驗(yàn)P=0.481，而B(niǎo)egg檢驗(yàn)中Pr>|z|指標(biāo)為0.049，提示若統(tǒng)一研究類(lèi)型進(jìn)行分析，可一定程度上減低其發(fā)表偏倚。

將文獻(xiàn)按患者人群分為美洲和歐洲進(jìn)行亞組分析，其中來(lái)源于美洲的文獻(xiàn)共6篇，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析(P=0.63，I2=0%)；來(lái)源于歐洲的文獻(xiàn)共6篇，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析(P<0.00001，I2=85%)；兩個(gè)亞組分析結(jié)果均顯示使用他汀類(lèi)藥物能顯著降低CAP患者的病死率(OR=0.66，95%CI：0.62～0.67；OR=0.71，95%CI：0.55～0.92)。若逐一去除12篇中的任一篇研究，結(jié)果亦不受此影響，表明該結(jié)果較穩(wěn)定。

另有2篇文獻(xiàn)對(duì)比了CAP發(fā)病前均未使用他汀類(lèi)藥物，而發(fā)病后使用他汀類(lèi)藥物或不使用他汀類(lèi)藥物的CAP病死率，其中Chung等[24]研究表明患CAP后開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物能降低住院死亡率及減少急性呼吸衰竭的發(fā)生，而Viasus等[25]的RCT研究則顯示患CAP后開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物并不能改變疾病穩(wěn)定時(shí)間、氧合指數(shù)及炎癥指標(biāo)，故該結(jié)論是否成立仍需進(jìn)一步研究確定。由于涉及文獻(xiàn)篇數(shù)少，未行Meta分析。

圖2發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP病死率影響的Meta分析森林圖

Fig2Forest plot for the effect of statin use on CAP mortality

圖3發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP病死率影響的Meta分析漏斗圖

Fig3Funnel plot for the effect of statin use on CAP mortality

發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP機(jī)械通氣率的影響共納入3篇文獻(xiàn)，對(duì)比發(fā)病前后使用與不使用他汀類(lèi)藥物的病死率，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物能顯著降低CAP患者的機(jī)械通氣率(OR=0.74，95%CI：0.70～0.78)(圖5)。

發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP的ICU入住率影響共納入4篇文獻(xiàn)，對(duì)比發(fā)病前后使用與不使用他汀類(lèi)藥物的病死率，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，發(fā)病前使用他汀類(lèi)藥物能顯著降低CAP患者的ICU入住率(OR=0.85，95%CI：0.82～0.88)(圖6)。

圖4發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP病死率影響的Meta分析森林圖(僅納入隊(duì)列研究)

Fig4Forest plot for the effect of statin use on CAP mortality (cohort studies only)

圖5發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP機(jī)械通氣率影響的Meta分析森林圖

Fig5Forest plot for the effect of statin use on requirement for mechanical ventilation among CAP patients

圖6發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP的ICU入住率影響的Meta分析森林圖

Fig6Forest plot for the effect of statin use on requirement for ICU admission among CAP patients

使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP患病風(fēng)險(xiǎn)的影響共納入11篇文獻(xiàn)，對(duì)比了長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物與不使用他汀類(lèi)藥物人群患CAP的風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示，使用他汀類(lèi)藥物可降低CAP的患病風(fēng)險(xiǎn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.85，95%CI：0.68～1.07)(圖7)。漏斗圖直觀(guān)顯示無(wú)明顯發(fā)表性偏倚(圖8)。行Egger檢驗(yàn)P=0.435，Begg檢驗(yàn)中Pr>|z|指標(biāo)為0.276，兩者均提示無(wú)明顯發(fā)表性偏倚。

11篇中有7篇為病例對(duì)照研究，3篇為隊(duì)列研究，考慮到兩者的證據(jù)級(jí)別不同，分別將上述研究進(jìn)行亞組分析，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，使用他汀類(lèi)藥物可顯著增加CAP的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.12，95%CI：1.03～1.21)(圖9)；行Egger檢驗(yàn)P=0.506，Begg檢驗(yàn)中Pr>|z|指標(biāo)為0.548，兩者均提示無(wú)明顯發(fā)表性偏倚。隊(duì)列研究結(jié)果顯示，使用他汀類(lèi)藥物可顯著降低CAP的患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.46，95%CI：0.44～0.49)(圖10)；行Egger檢驗(yàn)P=0.936，Begg檢驗(yàn)中Pr>|z|指標(biāo)為1.000，兩者均提示無(wú)明顯發(fā)表性偏倚。

圖7使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP患病風(fēng)險(xiǎn)影響的Meta分析森林圖

Fig7Forest plot for the effect of statin use on the risk of CAP

圖8使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP患病風(fēng)險(xiǎn)影響的Meta分析漏斗圖

Fig8Funnel plot for the effect of statin use on the risk of CAP

圖9使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP患病風(fēng)險(xiǎn)影響的Meta分析森林圖(僅納入病例對(duì)照研究)

Fig9Forest plot for the effect of statin use on the risk of CAP (case-control studies only)

圖10使用他汀類(lèi)藥物對(duì)CAP患病風(fēng)險(xiǎn)影響Meta分析森林圖(僅納入隊(duì)列研究)

Fig10Forest plot for the effect of statin use on the risk of CAP (cohort studies only)

討 論

CAP患者常存在一定程度的炎癥反應(yīng)，而過(guò)度的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為可引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征等CAP嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。他汀類(lèi)藥物則被越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)其獨(dú)立于降脂作用外，還存在抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善血管內(nèi)皮功能及抗微生物作用等。他汀類(lèi)藥物改善肺炎預(yù)后的機(jī)制包括他汀類(lèi)藥物的抗炎和抗氧化作用、免疫調(diào)節(jié)作用、對(duì)內(nèi)皮功能的影響及抗微生物作用等。研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的敗血癥小鼠模型的研究中，西立伐他汀可減少腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 1β的水平[26]，Novack等[27]研究則顯示辛伐他汀可顯著降低細(xì)菌感染患者體內(nèi)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α及IL- 6的水平，瑞舒伐他汀可通過(guò)誘導(dǎo)血紅素氧化酶的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用[28]，而使用辛伐他汀14 d后CRP水平有明顯降低[29]。

本研究結(jié)果顯示，CAP發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物可顯著降低患者病死率(OR=0.70，95%CI0.60～0.81)，但納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，若僅將來(lái)源于美洲的文獻(xiàn)共6篇進(jìn)行亞組分析，則異質(zhì)性明顯降低，提示人種或地域差異可能引入一定的臨床異質(zhì)性。Viasus等[18]研究得出的校正OR值偏離其他文獻(xiàn)，考慮該納入的是H1N1病毒感染伴發(fā)肺炎的患者，由于病毒可抑制單核巨噬細(xì)胞的趨化作用和殺傷功能，并抑制中性粒細(xì)胞遷移、吞噬及殺菌功能，和細(xì)菌感染相比，其自然殺傷細(xì)胞數(shù)目可較低，IL- 6水平較高，而TNF-α上升不明顯[30]，故考慮其體內(nèi)的炎癥狀態(tài)與常見(jiàn)細(xì)菌等所致CAP并不相同，納入該文獻(xiàn)可能引入分析時(shí)的偏倚。同時(shí)，Meta分析納入的12篇文獻(xiàn)中僅有7篇提供了30 d病死率的結(jié)局指標(biāo)，其余則提供了住院病死率、90 d病死率等結(jié)局指標(biāo)，考慮到不同觀(guān)察時(shí)間的病死率不盡相同，故可能引入分析時(shí)的偏倚。但Thomsen等[17]研究顯示，其30 d和90 d的校正死亡率比值僅從0.69升至0.75，故采用不同的隨訪(fǎng)時(shí)間對(duì)結(jié)論的影響相對(duì)不大。Majumdar等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)他汀組較對(duì)照組更年輕、健康狀況更好、教育程度更高且社會(huì)福利更好，故其肺炎嚴(yán)重程度更輕，而Thomsen等[17]的研究則排除了社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，并對(duì)伴隨疾病、肺炎嚴(yán)重程度等進(jìn)行了校正，仍得到了發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物可降低CAP病死率的結(jié)論。故我們認(rèn)為，發(fā)病前后他汀類(lèi)藥物的使用可有效改善CAP患者的預(yù)后，若CAP患者在發(fā)病前使用他汀類(lèi)藥物，建議仍繼續(xù)使用而非停用。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前后使用他汀類(lèi)藥物可顯著降低CAP患者的機(jī)械通氣率及ICU入住率。但值得一提的是，臨床中是否使用機(jī)械通氣除受患者病情決定外，一定程度上還受到醫(yī)生對(duì)于病情的認(rèn)識(shí)及患者家屬的治療需求等影響，故上述情況可能在分析中摻入混雜因素。

此外，本研究結(jié)果還顯示，使用他汀類(lèi)藥物雖在一定程度上降低了之后患CAP的風(fēng)險(xiǎn)，但差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，若將納入的文獻(xiàn)按病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究進(jìn)行亞組分析，則病例對(duì)照研究的結(jié)果顯示使用他汀類(lèi)藥物可顯著增加CAP的患病風(fēng)險(xiǎn)，而隊(duì)列研究的結(jié)果則顯示使用他汀類(lèi)藥物可顯著降低CAP的患病風(fēng)險(xiǎn)，提示不同研究的設(shè)計(jì)方法會(huì)對(duì)結(jié)果帶來(lái)偏倚，由于涉及他汀類(lèi)藥物與肺炎的研究多為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究，缺少如RCT等高質(zhì)量的研究，故基于現(xiàn)有研究的Meta分析，摻入的選擇偏倚和混雜偏倚不容忽略，臨床上仍需要更多的高質(zhì)量研究做出更客觀(guān)的評(píng)價(jià)。

總之，盡管長(zhǎng)期使用他汀類(lèi)藥物可一定程度上改善CAP的預(yù)后，但在臨床中使用他汀類(lèi)藥物，尤其是對(duì)于老年人使用較大劑量他汀類(lèi)藥物仍存在肝臟損害及肌酶異常等風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的考慮，對(duì)于我國(guó)易患CAP的人群是否推薦使用他汀類(lèi)藥物，仍需要進(jìn)一步探討。

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