Epstein-Barr病毒相關淋巴瘤的研究進展

谷曉宇，謝彥暉

復旦大學附屬華東醫(yī)院，上海 200040

Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus，EBV)屬人類皰疹病毒屬γ亞科，也稱為人類皰疹病毒Ⅳ型，為線性雙鏈DNA病毒。EBV于1964年由Epstein與Barr研究非洲兒童伯基特(Burkitt)淋巴瘤時發(fā)現(xiàn)[1]，是最早發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關的病毒。該病毒具有顯著的嗜淋巴細胞特性，能在淋巴細胞中潛伏感染，刺激細胞增生和轉化。EBV通過病毒外膜糖蛋白gp350與B細胞受體CD21靶向結合，從而使B細胞感染。在受感染細胞內，EBV以潛伏性感染和裂解性感染兩種狀態(tài)存在，其中潛伏性感染最常見。原發(fā)性感染常見于兒童期，但在青春期及成年期，近1/3的病例與傳染性單核細胞增多綜合征相關，90%以上的成人血清中可檢測到EBV抗體陽性[2]。

淋巴瘤是血液系統(tǒng)腫瘤，其種類繁多，發(fā)病機制復雜。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，EBV在Burrkit淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma， DLBCL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)、NK/T細胞淋巴瘤及移植后淋巴組織增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorder,PTLD)中的檢出率顯著高于其他類型腫瘤，可能在腫瘤發(fā)病過程中起重要作用。本文就EBV相關淋巴瘤的研究進展進行綜述。

1 EBV相關淋巴瘤

1.1 EBV相關非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)

1.1.1EBV與Burkitt淋巴瘤Burkitt淋巴瘤是最早被證實與EBV感染相關的淋巴瘤，惡性程度高，進展快，常見于兒童。其有3種臨床類型，即地方性、散發(fā)性及免疫缺陷相關性Burkitt淋巴瘤，它們在臨床表現(xiàn)、流行病學及病理學方面均有顯著不同。地方性Burkitt淋巴瘤好發(fā)于發(fā)展中國家，下頜骨是最常累及部位，幾乎所有患者中可發(fā)現(xiàn)EBV[3]；散發(fā)性Burkitt淋巴瘤于全球范圍內發(fā)病，尤其是兒童及青少年，15%～20%的患者中可發(fā)現(xiàn)EBV；免疫缺陷相關性Burkitt淋巴瘤主要與人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染相關，30%～40%的患者中可檢出EBV[4]。在形態(tài)學上，淋巴瘤細胞中等大小，星空現(xiàn)象較常見，是巨噬細胞吞噬凋亡的腫瘤細胞所致，混合很少的T細胞相關抗原及CD10/BCL-6，表明Burkitt淋巴瘤起源于生發(fā)中心。淋巴瘤細胞常呈陰性或BCL-2弱陽性，且近100%的細胞Ki-67陽性。對于Burkitt淋巴瘤的治療，兒童常采用短療程高強度BFM-90方案化療，治愈率常超過80%[5]；對于成人散發(fā)性及免疫缺陷相關性Burkitt淋巴瘤，采用低強度EPOCH-R治療較為有效[6]。

1.1.2EBV與DLBCLB細胞淋巴瘤是起源于生發(fā)中心的B細胞異常增殖性疾病。DLBCL是最常見的B細胞淋巴瘤，占NHL的30%～40%。EBV相關DLBCL在兒童及青年中少見，青年中EBV陽性DLBCL更少見。其多發(fā)生于50歲以上無免疫缺陷者，男女比為 1.4∶1。目前亞洲患者中，老年人EBV陽性DLBCL占DLBCL的8%～10%，是EBV相關DLBCL中最常見的亞型。DLBCL的形態(tài)學特征是受累組織結構破壞，可見大范圍地圖樣壞死。根據細胞形態(tài)特點，其可分為兩種亞型，即大細胞型和多形型。兩型均有多量大的轉化細胞、免疫母細胞和HL中的R-S細胞樣巨細胞；免疫表型則多表達CD20、CD79a、PAX5，絕大多數(shù)病例還表達MUM-1、CD30，增殖指數(shù)Ki-67陽性率80%～100%?；颊呖沙霈F(xiàn)淋巴結及結外器官累及，常見B癥狀，且臨床表現(xiàn)一般較差[7]。Oyama等[8]分析了EBV陽性及EBV陰性DLBCL患者的預后，結果表明EBV陽性DLBCL患者總生存率比EBV陰性者要差，B癥狀及年齡>70歲是預后的獨立危險因素。EBV陽性DLBCL年輕患者的報道較少見。Beltran等[9]報道了137例EBV陽性DLBCL患者，只有約2%(3例)為年齡<50歲的年輕患者，且無明顯免疫缺陷，與侵襲性臨床或病理特征相關。Hoeller等[10]報道8例EBV陽性DLBCL患者，其中2例年齡<50歲，占25%。Park等[11]報道，約41%的EBV陽性患者年齡<60歲，包括年齡<20歲的患者。由此可見，EBV陽性DLBCL年輕患者值得關注及研究。后來，Nicolae等[12]分析了無免疫缺陷的大B細胞淋巴瘤年輕患者，年齡均≤45歲。他們共分析了46例患者的臨床及病理特征，男女比為 3.6∶1，中位年齡23歲(4～45歲)。所有患者均有淋巴結腫大，11%的患者累及結外。形態(tài)學表現(xiàn)有3種類型：富T細胞或組織細胞的大B細胞淋巴瘤樣、灰色區(qū)淋巴瘤及未定義的DLBCL。腫瘤細胞表達B細胞抗原，常見的為CD30和程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)陽性，表現(xiàn)為生發(fā)中心免疫表型。93%的患者表現(xiàn)為EBV潛伏感染Ⅱ期，7%表現(xiàn)為EBV潛伏感染Ⅲ期。約58%患者使用CHOP方案化療，21%患者聯(lián)合局部放療。中位隨訪22個月，82%患者達臨床緩解，8%患者死亡。年輕患者總生存期較報道的老年EBV陽性DLBCL患者長，有顯著性差異(P<0.000 1)?？傊珽BV陽性DLBCL并非局限于老年患者，年輕患者更易累及淋巴結，且預后較好。

1.1.3EBV與原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL) PCNSL是一種較罕見的結外淋巴瘤，好發(fā)于免疫缺陷人群，但近年來其在免疫力正常人群中的發(fā)病率不斷上升。PCNSL的病理形態(tài)與顱外淋巴瘤相似，病理類型一般為中高度惡性NHL，多為DLBCL來源。幾乎所有PCNSL的病理學特征表現(xiàn)為由大淋巴細胞構成，呈實性片狀排列，彌漫浸潤性生長，腫瘤間質少，局部可見豐富的血管和裂隙樣結構，腫瘤間質見多少不等的小淋巴細胞浸潤，灶性區(qū)域可見腫瘤組織凝固性壞死。腫瘤細胞圍繞血管生長，形成血管套袖結構。淋巴瘤細胞較大，以中心母細胞或免疫母細胞形態(tài)為特征[13]。EBV陽性PCNSL具有典型的活化B細胞免疫表型，LCA、CD19、CD20、CD79α、MUM-1、BCL-2、BCL-6和CD10陽性[14]，且EBV陽性與EBV陰性患者在形態(tài)學上無明顯差異[15]。放療聯(lián)合化療有可能提高PCNSL的治愈率?；熤饕园奔椎蕿橹鳎X放療是公認的有效治療方案。單純全腦放療后，PCNSL患者的中位生存期為18個月。單純以氨甲蝶呤為基礎化療后，中位生存期為48個月。目前推薦采用先放療后化療的治療方案。有研究[16]表明，EBV感染影響PCNSL的治療結果，EBV陽性者在確診后的中位生存期為2～12個月，預后特別差，如果合并HIV感染，預后則更差。PCNSL的治療方案并無統(tǒng)一標準，可與利妥昔單抗聯(lián)合化療，提高生存率；也有學者使用齊多夫定和更替洛韋聯(lián)合全腦放療[17]。

1.1.4EBV與NK/T細胞淋巴瘤EBV主要感染B細胞，也可感染T細胞及NK細胞。NK/T細胞淋巴瘤的發(fā)生多與EBV感染相關，EBV陽性率可達95%。其屬結外NHL的少見特殊類型，以前稱為多形性網狀細胞淋巴瘤或血管中心性T細胞淋巴瘤，占NHL的5%～15%。NK/T細胞淋巴瘤有地域分布特性，且具有侵襲性，好發(fā)于亞洲、拉丁美洲，歐洲及北美洲少見。病理學特征多為多形性腫瘤和血管浸潤。淋巴瘤細胞表面表達CD2，細胞質CD3及CD56陽性。鼻型NK/T細胞淋巴瘤多發(fā)生于鼻或鼻周圍區(qū)域，鼻外較少發(fā)生。但鼻型與鼻外NK細胞淋巴瘤有不同的臨床特征、治療方法及預后。腫瘤最常累及部位為鼻腔或鼻咽部，少數(shù)發(fā)生于皮膚、腎臟、睪丸及消化道[18]。鼻型淋巴瘤常見于局部，具有獨特的基因型及表型，無CD56表達及T細胞基因重排。大多數(shù)鼻型NK細胞淋巴瘤為Ⅰ/Ⅱ期，單獨放療后的5年生存率為40%～50%。Ⅲ/Ⅳ期NK細胞淋巴瘤多采用化療，聯(lián)合L-天冬酰胺酶的化療方案可有效改善復發(fā)難治性NK細胞淋巴瘤患者的預后。此外，造血干細胞移植對部分患者有益。研究表明，患者的臨床預后與EBV DNA負荷有關[19]。結外型NK/T細胞淋巴瘤患者被確診時多為晚期，B癥狀的發(fā)生率較高，即使應用高劑量化療，預后仍很差。因此，NK/T細胞淋巴瘤的治療仍需進一步探索[20]。

1.2 EBV相關HL

HL是淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的重要類型之一，多見于歐美等西方發(fā)達國家。世界衛(wèi)生組織分類將HL分為經典型HL和結節(jié)性淋巴細胞為主型HL，經典型HL又可分為混合細胞型、結節(jié)性硬化型、富含淋巴細胞型及淋巴細胞減少型。HL的特征為R-S細胞擴增。用原位雜交技術檢測R-S細胞中EBV編碼小RNA(EBV-encoded small RNA,EBER)表達情況，經典型HL的EBV表達并非同等級。有數(shù)據表明，EBV常與經典型HL相關，尤其是混合細胞型及淋巴細胞減少型，EBV陽性率分別達75%和95%[21]。結節(jié)性硬化型HL中EBV陽性率為15%～20%，而富淋巴細胞型HL中從未檢出EBV。有研究表明，EBV陽性與EBV陰性HL患者的生存率無顯著差異，但EBV影響HL特定亞型患者的生存率，尤其是分期較早者[22]。有研究證實，EBV是經典型HL的獨立不良預后因素[23]。

2 EBV相關PTLD

PTLD常為移植早期致命并發(fā)癥。幾乎所有PTLD與EBV感染相關，早期PTLD患者的EBV陽性率近100%，晚期為34%～80%，但致病過程尚不清楚。目前研究表明，PTLD的發(fā)病主要是因為免疫抑制和EBV感染，大多為NHL患者移植術后長期處于免疫抑制狀態(tài)，EBV感染誘導了B細胞增殖。移植后免疫抑制治療可引起EBV初次感染或潛伏感染激活，并減弱機體對B細胞增殖的調控功能，使具有選擇性增長優(yōu)勢的B細胞群快速增殖，發(fā)生BCL-6基因突變等遺傳性狀改變，以致惡性腫瘤發(fā)生。50%以上的患者表現(xiàn)為結外腫塊，累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、中樞神經系統(tǒng)和移植物自身，尤其是中樞神經系統(tǒng)。目前PTLD的治療方法仍不統(tǒng)一，主要是抑制免疫反應，但只有一半患者有反應，持續(xù)緩解者很少。其他治療方案包括聯(lián)合利妥昔單抗化療，在特殊情況下可考慮手術或放療。此外，新的治療方案有過繼免疫治療、細胞因子治療及抗EBV治療等[24]。

3 EBV相關淋巴瘤的治療

EBV相關淋巴瘤的現(xiàn)行治療方案主要是放療或化療，但微小殘留病變往往對放化療耐藥，是腫瘤治療緩解后復發(fā)的根源。

3.1 抗病毒藥物聯(lián)合丁酸鹽治療

抗病毒是EBV感染的首選治療方法。目前較常用的抗病毒藥物為嘌呤核苷類似物，其進入細胞后需在病毒編碼的激酶作用下磷酸化，成為活性形式。病毒DNA復制時，有活性的藥物可競爭性地結合至病毒DNA鏈，導致復制鏈復制終止。然而，在EBV潛伏感染的B細胞淋巴瘤中，病毒編碼的激酶不表達，導致腫瘤細胞抵抗藥物，療效不佳[25]。丁酸鹽可促進病毒DNA復制，甚至激活病毒DNA整合，促使EBV感染B細胞從潛伏期轉為增殖期，或選擇性激活潛伏病毒基因。已有實驗表明，丁酸鹽聯(lián)合更昔洛韋治療有效[26]。

3.2 細胞免疫治療

以細胞免疫為基礎的免疫治療是治療EBV相關惡性腫瘤的重要組成部分，供體來源的EBV特異性細胞毒性T細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)輸注靶向治療EBV相關淋巴瘤已出現(xiàn)曙光。EBV-CTL在抑制EBV復制及誘導細胞增殖方面發(fā)揮重要作用。通過輸注EBV-CTL殺傷過度增殖B細胞，同種異體排斥反應較少，能提高總的免疫反應，從而減少毒性反應發(fā)生[27]。然而，治療能否成功取決于多種因素，包括不同的EBV免疫原性及患者感染EBV時的免疫狀態(tài)、病毒載量等。已有證據表明，輸注造血干細胞移植受體EBV-CTL，可治愈患有多發(fā)性組織損傷的PTLD患者，為治療EBV相關惡性腫瘤提供了新的可能[28]。

3.3 其他治療方法

腫瘤疫苗作為一種治療性疫苗，并不能預防病原體感染。近年來，隨著腫瘤免疫學與分子生物學的發(fā)展，EBV腫瘤疫苗取得了很大進展。目前研究發(fā)現(xiàn)，使用肽或DNA作為EBV抗原來源的方法可提高內源性或EBV特異性T細胞增殖。有學者應用針對潛伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)表位抗原的病毒疫苗，成功抑制HL小鼠的腫瘤生長[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)，少量EBV增殖性感染細胞，通過釋放旁分泌生長因子及血管生成因子可提高EBV永生化細胞的生長。因此，防止增殖性EBV感染，在EBV陽性淋巴瘤的早期階段可能是有效的，但目前臨床上尚無有效的疫苗預防EBV感染，這也是研究者的努力方向。

4 EBV相關淋巴瘤的預后

有研究表明，DLBCL患者中EBV DNA是比EBER更佳的患者總生存期獨立預后因素[30]。Kanakry等[31]的研究表明，EBV拷貝數(shù)在EBV陽性疾病譜中是有用的診斷性標記，甚至在免疫功能低下患者，血漿較外周血單核細胞中更易檢測到EBV DNA。Okamoto等[32]分析了EBER與EBV DNA之間的關系及其對患者預后的影響，結果表明EBER陽性患者的EBV DNA拷貝數(shù)較EBER陰性患者明顯升高，且EBV DNA可在EBER陰性患者中檢測到。EBV DNA拷貝數(shù)高者無進展生存期及總生存期顯著短于EBV DNA拷貝數(shù)低者。EBER陰性患者中，EBV DNA拷貝數(shù)高者無進展生存期及總生存期也較短。還有研究表明，腫瘤中高濃度的血清可溶性PD-L1和高表達的PD-L1是NK/T細胞淋巴瘤患者的獨立不良預后因素[33]。多項研究表明，EBV LMP1表達是NHL患者總生存期的不良預后因素，且EBV陽性和LMP1表達可能是NHL發(fā)展或進展的重要因素[34]。

5 結語

綜上所述，EBV在人群中感染率很高，特別是在發(fā)展中國家。EBV感染與淋巴瘤的許多亞型密切相關，但其在淋巴瘤發(fā)生發(fā)展中的具體機制尚不明確。臨床上需加強對血清EBV DNA的監(jiān)測，以了解EBV相關淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，很多研究表明EBV是淋巴瘤患者預后的獨立危險因素。因此，對EBV及其相關淋巴瘤的研究很重要，需進一步深入探索，以發(fā)現(xiàn)更有效預防或治療EBV感染的方案，從而提高患者生存率，改善預后。

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