彌漫型胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移研究進展

朱軍民 ，陳 剛 ，秦俊杰 ，張敏敏 ，張有成

（1.蘭州大學第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省消化系腫瘤重點實驗室，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000）

彌漫型胃癌起源于胃固有黏膜，呈彌漫性生長，是胃癌Lauren分型的一種病理類型[1]，對應(yīng)的WHO分型為低分化癌、印戒細胞癌、未分化癌，其細胞分化程度低、惡性程度高、病灶呈彌漫性分布，易發(fā)生漿膜、淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，明確診斷時多處于晚期。該病多發(fā)于中青年，對公共健康水平影響較大。彌漫型胃癌的發(fā)病與細胞增殖和凋亡機制失衡關(guān)系密切[2]，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，約占胃癌的30%[3，4]。彌漫型胃癌預(yù)后極差，伴有淋巴道轉(zhuǎn)移者尤甚。國內(nèi)外學者對本病有較多研究，現(xiàn)做一系統(tǒng)回顧。

1 彌漫型胃癌與淋巴道轉(zhuǎn)移

臨床研究[5]表明，易發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移是上皮起源惡性腫瘤的主要生物學特征之一，也因此很難獲得滿意療效。浸潤深度超過黏膜下層的進展期彌漫型胃癌，淋巴道轉(zhuǎn)移是其最常見也是對療效及預(yù)后影響最大的腫瘤生物學行為。胃癌TNM分期系統(tǒng)中，N分期判定標準：NX：區(qū)域淋巴結(jié)無法評價；N0：區(qū)域淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移；N1：1～2個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：3～6個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3：≥7個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3a：7～15個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N3b：≥16個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

淋巴結(jié)內(nèi)腫瘤細胞組織學轉(zhuǎn)移分級標準[6]：陰性：淋巴結(jié)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)癌細胞；陽性：在淋巴結(jié)邊緣竇內(nèi)有單個或散在分布的癌細胞，但尚未形成轉(zhuǎn)移灶；轉(zhuǎn)移Ⅰ級：在淋巴結(jié)邊緣竇內(nèi)有成堆癌細胞且形成了小的轉(zhuǎn)移灶，時見核分裂象；轉(zhuǎn)移Ⅱ級：在淋巴結(jié)邊緣竇及中間竇內(nèi)已形成明顯的轉(zhuǎn)移灶；轉(zhuǎn)移Ⅲ級：淋巴結(jié)大部分由癌細胞占據(jù)，轉(zhuǎn)移灶內(nèi)常見壞死；轉(zhuǎn)移Ⅳ級：一個以上淋巴結(jié)內(nèi)有癌轉(zhuǎn)移，形成廣泛性轉(zhuǎn)移。

2 彌漫型胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移的特點和機制

2.1 彌漫型胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移的特點

結(jié)合臨床觀察，按照好發(fā)程度彌漫型胃癌轉(zhuǎn)移方式依次為淋巴道轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移。從組織病理學角度來看，黏液腺癌病人淋巴道轉(zhuǎn)移陽性檢出率較非黏液腺癌病人高，Wu C Y等[7，8]研究發(fā)現(xiàn)黏液腺癌更容易發(fā)生淋巴道轉(zhuǎn)移。胃的淋巴引流具有多向性、復雜性、跳躍性，因此，彌漫型胃癌中跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見。以往臨床上常將淋巴結(jié)直徑≥10 mm作為轉(zhuǎn)移的診斷標準[9，10]，而忽視了小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值，影響了治療效果。

2.2 彌漫型胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移的機制

淋巴道轉(zhuǎn)移是一個多因素共同作用的過程，其分子調(diào)控機制尚不明了，已被發(fā)現(xiàn)的淋巴管新生及淋巴道轉(zhuǎn)移相關(guān)因子仍較少且不全面。實體腫瘤處于一個高間質(zhì)壓力的微環(huán)境，腫瘤細胞通過侵蝕淋巴管和誘導淋巴管新生等方式侵襲淋巴系統(tǒng)。淋巴管基底膜主要由Ⅳ型膠原纖維構(gòu)成，在腫瘤細胞侵襲淋巴道的過程中，腫瘤細胞及其周圍的間質(zhì)細胞都可產(chǎn)生膠原酶，其中MMP-2是降解基底膜主要結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵酶[11，12]。淋巴管新生對實體腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移有極大的促進作用，是評價預(yù)后的指標之一。淋巴管生成因子或淋巴道轉(zhuǎn)移相關(guān)因子有Podoplanin、VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3、Akt、pmTOR、CXCR4mRNA、MMP-9、E-cadherin、vimentin、snail及NF-κB等。腫瘤細胞侵入淋巴道過程中，管道基底膜溶解是基礎(chǔ)，穿越基底膜是關(guān)鍵。上皮細胞—間質(zhì)轉(zhuǎn)型（Epithelial to mesenchymal transition，EMT）不僅參與胚胎發(fā)育、組織重建，且與多種上皮來源腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色[13]。

目前，研究較多的是VEGF-C/VEGF-D/VEGFR-3信號途徑，該途徑對胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移尤為重要。據(jù)報道[14～18]，VEGF-C/VEGF-D在眾多因子中最具代表性，且VEGF-C是最具特異性、被研究最多的淋巴管生成因子。淋巴管內(nèi)皮細胞通過參與淋巴管新生促進淋巴道轉(zhuǎn)移，其特異性標志物Podoplanin是一種小分子糖蛋白，跨細胞膜分布，特異性高表達于淋巴管[19]，Ludwig J A等[20]研究表明其在體內(nèi)外均可介導腫瘤細胞侵襲和遷移。VEGFR-3在胃癌組織中高表達，與腫瘤的組織學類型、TNM分期、淋巴道轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[21]。VEGF-C/VEGF-D與VEGFR-3結(jié)合可刺激淋巴管內(nèi)皮細胞增殖并在腫瘤內(nèi)形成微淋巴管，腫瘤細胞可借此播散至淋巴結(jié)[22]，但對其作用機制目前仍不清楚。Villarejo等[23]報道，VEGF-C/VEGF-D和VEGFR-3在胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移中共同起促進作用，可通過聯(lián)合檢測三者表達水平來預(yù)測淋巴道轉(zhuǎn)移情況，抑制三者功能可能是一個有效的胃癌治療方法。

pmTOR是預(yù)測淋巴道轉(zhuǎn)移與胃癌預(yù)后的獨立危險因子。Murayama等[24]通過對原位胃癌組織的研究發(fā)現(xiàn)，pmTOR的表達與周圍浸潤、淋巴道轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。Akt信號通路是VEGF誘導淋巴管新生促進腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移過程中信號傳遞的關(guān)鍵途徑，IGF-1/-2、FGF-2、IL-2、神經(jīng)生長因子4等對淋巴管新生的促進作用都是間接或直接通過Akt信號通路來實現(xiàn)的。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9mRNA（MMP-9mRNA）和趨化因子受體4mRNA（CXCR4mRNA）也是淋巴道轉(zhuǎn)移的重要介質(zhì)。研究表明，MMP-9mRNA和CXCR4mRNA在胃癌組織中的表達隨淋巴道轉(zhuǎn)移程度的增加而升高。在胃癌細胞高表達CXCR4的同時，淋巴結(jié)則選擇性地高表達CXCR4特異性配體CXCL12，從而加速腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移。由此可推斷，阻斷CXCR4蛋白信號途徑可能是阻止胃癌轉(zhuǎn)移的有效手段。據(jù)報道[25]，胃癌組織中CXCR2的表達水平與胃癌的TNM分期、淋巴管密度（LMVD）等呈正相關(guān)，提示我們CXCL1及其受體CXCR2在胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移中可能起著至關(guān)重要的作用。

E-cadherin介導同種細胞間的相互連接，胃癌中的異常表達率高達42.03%，尤其在彌漫型胃癌中普遍異常高表達，導致淋巴道轉(zhuǎn)移。有淋巴道轉(zhuǎn)移組E-cadherin的表達明顯低于無淋巴道轉(zhuǎn)移組。Kruppel樣因子（Kruppel-like factor，KLF）家族為鋅指蛋白類轉(zhuǎn)錄因子，其中KLF4屬于細胞周期抑制基因[26]，主要在胃腸道上皮、皮膚、血管內(nèi)皮等細胞的有絲分裂后期表達[27，28]，在皮膚屏障形成、維持胃腸道上皮穩(wěn)態(tài)及胃腸道上皮細胞增殖分化[29]等方面起重要作用。胃癌組織中E-cadherin和KLF4的表達呈正相關(guān)（P＜0.05），提示KLF4和E-cadherin蛋白在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移中起協(xié)同作用。

真核細胞翻譯起始因子（eIF4E）、胰腺癌缺失因子4（DCP4）、脆性組氨酸三聯(lián)體基因（FHIT）和表皮生長因子受體2（HER-2）等都與胃癌的發(fā)生、進展尤其是淋巴道轉(zhuǎn)移相關(guān)。eIF4E的表達水平與病人的年齡、性別均無相關(guān)性，而與腫瘤的浸潤深度、淋巴道轉(zhuǎn)移、分化程度及臨床分期相關(guān)。DCP4是一個候補腫瘤抑制基因，在胰腺癌中的突變率約為50%。FHIT基因存在于大多數(shù)正常組織中，在多種惡性腫瘤中高表達。DCP4和FHIT異常表達均與胃癌尤其是彌漫型胃癌的進展和淋巴道轉(zhuǎn)移相關(guān)，可作為診斷腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)和判斷預(yù)后的重要指標，有望成為基因治療的新靶點。HER-2表達產(chǎn)物為酪氨酸激酶，與腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移有關(guān)。HER-2高表達的胃癌浸潤性強、進展快、淋巴道轉(zhuǎn)移早，且有跳躍式轉(zhuǎn)移的可能。

3 彌漫型胃癌部分淋巴道轉(zhuǎn)移相關(guān)檢測

3.1 彌漫型胃癌前哨淋巴結(jié)檢測及其意義

以胃為中心，周圍引流淋巴結(jié)可分為近周淋巴結(jié)和遠周淋巴結(jié)，又叫作前哨淋巴結(jié)（Sentinel lymph node，SLN）和非前哨淋巴結(jié)。其中，SLN是指最早接收腫瘤區(qū)域淋巴液、最先發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，為腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的第一站。Sano T等[30]研究發(fā)現(xiàn)，當SLN活檢陰性時腫瘤往往尚未發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此該活檢結(jié)果可用作胃癌TNM分期的依據(jù)并指導淋巴結(jié)清掃范圍，有利于微轉(zhuǎn)移的檢測和胃癌微創(chuàng)手術(shù)的實施，但對于少數(shù)發(fā)生跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌應(yīng)保持高度警惕。吳偉剛[31]的研究表明，胃癌病人的性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度和手術(shù)方式等對淋巴道轉(zhuǎn)移檢出率無明顯影響，因此可認為上述因素不影響胃癌淋巴道侵襲的方向，而腫瘤病灶的大小、分化程度與SLN轉(zhuǎn)移檢出率明確相關(guān)。國內(nèi)外學者對胃癌SLN的研究尚處于初級階段，還需要多中心、大樣本的隨機對照研究，其可行性、可靠性及應(yīng)用價值尚未獲得廣泛認可。

3.2 胃癌癌周淋巴管密度

胃癌癌周淋巴管密度（Lymhatic microvascular density，LMVD）是反映胃癌病情進展的重要指標，與淋巴管新生關(guān)系密切，而后者是胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移的必要條件[29]。通常成年人的淋巴系統(tǒng)處于穩(wěn)定狀態(tài)，在炎癥、創(chuàng)傷、腫瘤等病理情況下才出現(xiàn)淋巴管新生，引起LMVD顯著改變。

胃癌癌周淋巴管密度主要與病灶大小、病理學分型、TNM分期、浸潤深度、淋巴道侵襲等顯著相關(guān)，LMVD與胃癌組織中高表達的CXCR2呈正相關(guān)，是評價胃癌進展程度的重要參考指標之一，在預(yù)后判斷及療效評價等方面有重要價值。

4 手術(shù)治療

4.1 伴有淋巴道轉(zhuǎn)移的彌漫型胃癌的手術(shù)治療

對于進展期彌漫型胃癌，目前多采取包括手術(shù)切除、放化療、生物免疫治療等多種手段在內(nèi)的綜合治療方案，其中手術(shù)切除病灶協(xié)同區(qū)域淋巴結(jié)清掃是主要治療方式，而恰當?shù)牧馨徒Y(jié)清掃是關(guān)鍵[32]，但目前進展期彌漫型胃癌綜合治療的效果和預(yù)后較差。

彌漫型胃癌的淋巴道轉(zhuǎn)移較其他實體腫瘤更常見。劉穎斌等[33]報道，淋巴道轉(zhuǎn)移是彌漫型胃癌術(shù)后復發(fā)的獨立危險因素。由此可見，術(shù)后復發(fā)、預(yù)后差與淋巴道轉(zhuǎn)移直接相關(guān)。雖然實施病灶根治性切除并清掃淋巴結(jié)理論上能夠達到阻止癌細胞經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移的目的，但一些無法觸及或跳躍性轉(zhuǎn)移的陽性淋巴結(jié)可能會殘留。另外，擠壓腫瘤和淋巴組織會導致腫瘤細胞播散，上述因素都有可能導致腫瘤細胞在術(shù)區(qū)殘留而無法實現(xiàn)組織學水平的根治[34]。

4.2 彌漫型胃癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃

進展期彌漫型胃癌的根治性手術(shù)主要包括兩部分：病灶切除和區(qū)域淋巴結(jié)清掃。淋巴道轉(zhuǎn)移對手術(shù)方案的影響主要表現(xiàn)在淋巴結(jié)清掃范圍的界定。雖然淋巴結(jié)清掃是否徹底對手術(shù)效果和預(yù)后有決定性作用，但并非越廣泛越好。長期以來，彌漫型胃癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍一直是爭論的焦點[35～37]。有研究[38，39]表明，病人的生存獲益和淋巴結(jié)清掃范圍呈正相關(guān)；Park S S等[40]則認為過度的淋巴結(jié)清掃會破壞免疫屏障，從而影響腫瘤防御機制，因此反對廣泛的淋巴結(jié)清掃。

4.3 日本胃癌治療處理規(guī)約、淋巴結(jié)清掃范圍與病人獲益

淋巴結(jié)清掃是彌漫型胃癌根治術(shù)的主要組成部分[41]，國內(nèi)外多參考日本胃癌治療處理規(guī)約（簡稱“規(guī)約”）作為淋巴結(jié)清掃范圍的指導性依據(jù)。按規(guī)約所述，淋巴結(jié)清掃范圍主要分為D1、D2和D3[42]3個級別。我們通常認為，D1比D2安全性更高，而荷蘭的一項隨訪15年的研究[43]結(jié)果顯示，D2可使病人受益更大，D1組病人胃癌相關(guān)死亡率顯著高于D2組，分析其原因在于D1組清掃相對不夠徹底易導致復發(fā)、轉(zhuǎn)移；D2組手術(shù)相關(guān)死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率和再手術(shù)率均高于D1組，原因在于D2清掃會造成更大的手術(shù)創(chuàng)傷和血管、神經(jīng)損傷風險。臨床工作中發(fā)現(xiàn)保留胰體尾和脾門淋巴結(jié)可大大降低圍手術(shù)期死亡率，故可將保留胰體尾和脾門淋巴結(jié)的D2淋巴結(jié)清掃作為推薦術(shù)式。魏茂強等的一項Meta分析[44]報道，漿膜轉(zhuǎn)移陽性者D3清掃較D1、D2沒有更高的獲益，而漿膜轉(zhuǎn)移陰性者行D3清掃可提高5年生存率。

5 淋巴化療

淋巴化療又稱淋巴結(jié)靶向化療，是指先將化療藥物與載體結(jié)合構(gòu)成載藥微粒，被淋巴系統(tǒng)捕獲而后靶向作用于淋巴系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤細胞。在這種給藥途徑下，化療藥物逐步釋放使得淋巴結(jié)內(nèi)長時間維持有效藥物濃度，一方面可殺傷腫瘤細胞，另一方面可激活淋巴結(jié)內(nèi)免疫細胞來消滅腫瘤細胞；另外，還可避免藥物直接進入血液循環(huán)引起全身副作用。血管內(nèi)給藥時，淋巴系統(tǒng)中藥物濃度極低，而消化系統(tǒng)的淋巴組織豐富，故淋巴化療具有重要意義。淋巴化療最理想的給藥途徑為淋巴管灌注，常用藥物有絲裂霉素、5-氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑等。該方式可使高濃度的化療藥物直接進入淋巴系統(tǒng)殺傷其中的癌細胞，但因適宜灌注操作的淋巴管很難尋找而限制了其應(yīng)用。張家平[45]報道，經(jīng)淋巴管灌注5-氟尿嘧啶治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌大鼠模型，能夠阻止淋巴道轉(zhuǎn)移。

惡性腫瘤是全身性疾病，而淋巴系統(tǒng)是人體這一復雜有機體很小的一部分，故淋巴化療不能取代全身化療、放療、免疫治療等，不可完全取代術(shù)中徹底的淋巴結(jié)清掃，應(yīng)將其視為綜合治療的有益補充。

6 預(yù)后

彌漫型胃癌的淋巴道轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，即使是早期胃癌也可以出現(xiàn)癌周淋巴結(jié)甚至遠周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有報道稱其發(fā)生率可達5%，而進展期胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移率達70%左右[46]。淋巴道轉(zhuǎn)移是胃癌術(shù)后復發(fā)的主要原因之一。

在多種實體腫瘤中，淋巴道轉(zhuǎn)移可早于血行轉(zhuǎn)移，胃癌尤其如此。這可能與淋巴管壁薄、管壁連續(xù)性差、管腔壓力低于組織間隙壓力的特性有關(guān)。研究證實，彌漫型胃癌術(shù)后存活時間與淋巴道轉(zhuǎn)移程度密切相關(guān)，淋巴道轉(zhuǎn)移可作為影響胃癌預(yù)后的獨立危險因素[47～49]。邵小林等[50]的一項研究表明，淋巴結(jié)檢出數(shù)是進展期彌漫型胃癌病人預(yù)后的危險因素，以15枚作為臨界值，檢出數(shù)≥15枚者5年生存率顯著高于＜15枚者。

7 討論

彌漫型胃癌發(fā)病率逐年增高，早期彌漫型胃癌的術(shù)前病理學診斷仍是一個難題。農(nóng)村人口是胃癌高發(fā)群體，同時又是胃鏡篩查的盲區(qū)，這是造成胃癌早期檢出率低的主要原因。胃鏡檢查時所取標本量極少，即便操作者經(jīng)驗豐富仍不能避免假陰性的出現(xiàn)，一方面是因為一些病灶面積較小，不宜多點取材；另一方面是因為取材點多位于瘤體表面，而這些部位多為炎癥、壞死組織而缺少典型腫瘤組織。因此，在胃鏡活檢標本量極少的情況下很難做出準確的病理學分型。彌漫型胃癌獨特的生物學特性，要求手術(shù)切除范圍至少距離肉眼腫瘤邊界10 cm以上[51]，因此術(shù)前明確病理類型對確定手術(shù)方案有很大幫助。而加大胃癌篩查力度、盡可能術(shù)前明確病理分型和腫瘤分期，對彌漫型胃癌的治療有極大幫助。

對于淋巴道轉(zhuǎn)移的診斷可借助多種手段，其中最直接的就是影像學檢查。腹部CT、MRI等對明顯腫大的淋巴結(jié)能清晰顯示，根據(jù)淋巴結(jié)腫大情況可對腫瘤分期做出判斷，從而對淋巴結(jié)清掃范圍和預(yù)后做出較準確的評估。術(shù)后病檢可對清掃所得淋巴結(jié)是否有癌細胞侵犯做出確切診斷，作為術(shù)后治療方案、隨訪方案的制定依據(jù)。癌周淋巴管密度測定通過病理檢查對周圍淋巴管增生情況做出判斷，再評估淋巴道轉(zhuǎn)移的風險和程度。臨床上需要術(shù)后獲取腫瘤大體標本才能測定淋巴管密度，故對術(shù)前確定手術(shù)方案沒有參考價值，僅在制定術(shù)后輔助治療、隨訪方案時作為參考。淋巴道轉(zhuǎn)移信號通路相關(guān)分子檢測也可從分子生物學水平反映胃癌進展程度、淋巴道轉(zhuǎn)移風險和程度，但受檢測費用的限制僅適用于科學研究，無法廣泛開展。

彌漫型胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移和實質(zhì)臟器轉(zhuǎn)移之間并沒有必然的先后順序。有研究發(fā)現(xiàn)，以肝臟轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀的病人中[52]，多數(shù)人無法進行手術(shù)治療[53]，此外，還有首先轉(zhuǎn)移至皮膚的相關(guān)報道[54]。淋巴道轉(zhuǎn)移在早、中期即可發(fā)生，而實質(zhì)臟器轉(zhuǎn)移多發(fā)生于中晚期，是否有淋巴道轉(zhuǎn)移并不影響早癌的判定，對手術(shù)時機和方案的影響較??；而伴有其他臟器轉(zhuǎn)移則被判定為中晚期，對手術(shù)方案和時機有重要影響。

明確淋巴道轉(zhuǎn)移程度對精準醫(yī)療的發(fā)展意義重大。精準醫(yī)療倡導個體化治療方案[55]，包括準確的診斷和精確的治療。是否淋巴道轉(zhuǎn)移及其程度對手術(shù)方案的制定、淋巴結(jié)清掃范圍、淋巴化療的選擇、預(yù)后判斷等均有重要影響。

因此，對于胃癌淋巴道轉(zhuǎn)移、預(yù)后及兩者之間的關(guān)系還需要進行深入研究，闡明淋巴道轉(zhuǎn)移機制、淋巴道轉(zhuǎn)移導致復發(fā)的機制以及如何有效阻斷淋巴道轉(zhuǎn)移、實施淋巴化療，研制相關(guān)靶向載體藥物，從而改善胃癌病人的預(yù)后。

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