老年患者置入新型藥物洗脫支架術(shù)后6個(gè)月與12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性比較

楊靖 李毅 裘淼涵 王賀陽(yáng) 徐凱 荊全民 韓雅玲 李晶

近年來(lái)，老年患者接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的比例越來(lái)越高［1-3］。阿司匹林聯(lián)用P2Y12受體抑制劑的雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy， DAPT）作為PCI術(shù)后治療的基石，對(duì)于降低主要不良心血管事件以及支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率非常重要，已有多項(xiàng)權(quán)威指南推薦［4-6］。然而，DAPT最佳持續(xù)時(shí)間仍有爭(zhēng)議［7-8］。老年患者因其自身特點(diǎn)，是出血、缺血及死亡等風(fēng)險(xiǎn)的高危人群［9-10］，如何平衡出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)，盡可能臨床獲益，是臨床治療決策的難點(diǎn)。在這項(xiàng)源于更大樣本量的前瞻性、多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較聚合物涂層可降解西羅莫司（雷帕霉素）藥物洗脫支架（BP-SES，Tivoli）和永久聚合物涂層雷帕霉素藥物洗脫支架（DP-SES，F(xiàn)irebird）的安全性和有效性試驗(yàn)中（I-LOVE-IT 2，臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT01681381）［11］，本研究通過(guò)比較老年患者置入BP-SES術(shù)后應(yīng)用6個(gè)月或12個(gè)月DAPT的預(yù)后，旨在確定老年患者置入BP-SES術(shù)后應(yīng)用DAPT的最佳時(shí)長(zhǎng)，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

I-LOVE-IT 2研究中的老年冠心病患者（≥65歲）627例，其中319例患者置入BP-SES術(shù)后接受6個(gè)月的DAPT（6個(gè)月DAPT組），308例患者接受12個(gè)月的DAPT（12個(gè)月DAPT組）。本研究符合赫爾辛基宣言對(duì)醫(yī)學(xué)研究的倫理要求，研究方案獲得每一個(gè)研究中心評(píng)審機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。入選患者均簽署了書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

納入研究的所有患者按標(biāo)準(zhǔn)行球囊擴(kuò)張與支架置入術(shù)。術(shù)中按70～100 U/kg給予普通肝素，維持活化凝血時(shí)間≥250 s，術(shù)者決定是否應(yīng)用血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。術(shù)前給予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg。術(shù)中只允許按研究方案置入支架，不允許混雜其他支架。所有患者出院后給予阿司匹林100 mg、每日一次（終身服用）和6個(gè)月或12個(gè)月的氯吡格雷75 mg、每日一次（首次術(shù)后開(kāi)始）。所有患者接受術(shù)后1、6、9、12、18、24個(gè)月與此后每年1次（研究至5年）電話(huà)或者門(mén)診隨訪(fǎng)。記錄主要終點(diǎn)及凈不良臨床事件（net adverse clinical and cerebral events，NACE）的發(fā)生情況。

1.3 研究終點(diǎn)

本研究的主要終點(diǎn)為術(shù)后12個(gè)月的靶病變失?。╰arget lesion failure，TLF），包含心源性死亡、靶血管心肌梗死（target vessel myocardial infraction，TVMI）或臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變血運(yùn)重建（clinically indicated target lesion revascularization，TLR）的復(fù)合終點(diǎn)。次要終點(diǎn)為12個(gè)月 NACE（包含全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中和全部的出血）以及支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生情況。安全性觀(guān)察指標(biāo)為按照出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（bleeding academic research consortium，BARC）等級(jí)劃分的出血事件［12］，支架內(nèi)血栓形成根據(jù)美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（cademic esearch onsortium，ARC）的定義分類(lèi)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進(jìn)行處理。正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn) ；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）的表示方法，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。時(shí)序性臨床終點(diǎn)采用Kaplan-Meier曲線(xiàn)進(jìn)行分析，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

共納入患者627例，6個(gè)月DAPT組319例，12個(gè)月DAPT組308例。兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病、高血壓病等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）?；€(xiàn)SYNTAX評(píng)分、靶病變個(gè)數(shù)、靶血管位置等基線(xiàn)造影特征方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

2.2 兩組患者主要終點(diǎn)事件比較

隨訪(fǎng)12個(gè)月Kaplan-Meier累積事件， 6個(gè)月DAPT組主要終點(diǎn)TLF發(fā)生率（7.2%比7.1%，P=0.980），次 要 終 點(diǎn) NACE發(fā)生 率（14.1%比13.0%，P=0.726），支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率（2.8%比1.0%，P=0.101）與12個(gè)月DAPT組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。明確或極可能的支架內(nèi)血栓形成5例，其中6個(gè)月和12個(gè)月DAPT組分別有3例和2例（0.9%比0.6%， P=0.682），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。界標(biāo)分析結(jié)果顯示，兩組在6至12個(gè)月隨訪(fǎng)期間，6個(gè)月DAPT組TLF（2.3%比1.7%，P=0.593，圖1），NACE事件發(fā)生率（4.2%比2.9%，P=0.392，圖2），出血發(fā)生率（1.0%比1.0%，P=0.961，圖3）與12個(gè)月DAPT組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討論

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于置入BP-SES術(shù)的老年患者， 12個(gè)月DAPT組相比，6個(gè)月DAPT組在PCI術(shù)后12個(gè)月時(shí)并未增加TLF、NACE、支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)兩組患者出血發(fā)生率相似。

藥物洗脫支架廣泛應(yīng)用于臨床，受到支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成兩大風(fēng)險(xiǎn)的限制［13］。PCI術(shù)中必會(huì)造成血管內(nèi)膜的損傷，而藥物洗脫支架的藥物涂層可以使內(nèi)皮化延遲，雖然防止內(nèi)皮過(guò)度增生一定抑制作用，但卻增加了支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究顯示，延長(zhǎng)應(yīng)用DAPT可以減少支架內(nèi)血栓形成，然而患者的出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高［14-16］。目前臨床實(shí)踐中，大部分根據(jù)冠心病的診斷類(lèi)型和支架類(lèi)型來(lái)決定PCI術(shù)后DAPT療程。本研究中所有BP-SES已報(bào)道了令人滿(mǎn)意的安全性［11，17］。然而對(duì)于老年患者在置入BP-SES術(shù)后DAPT最佳時(shí)限相關(guān)研究報(bào)道較少。因此，仍需進(jìn)一步探索和制訂更加安全、有效的治療方案。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者基線(xiàn)造影特征

既 往 SECURITY 研 究［18］、ITALIC 研 究［19］入選了置入第二代藥物洗脫支架的患者， 6個(gè)月DAPT較12個(gè)月或24個(gè)月DAPT并未增加患者心源性死亡、心肌梗死、卒中、血運(yùn)重建等不良心血管事件的發(fā)生率。上述研究表明，對(duì)于置入第二代藥物洗脫支架的患者，6個(gè)月DAPT治療臨床結(jié)果良好，12個(gè)月DAPT或24個(gè)月DAPT治療并未帶來(lái)患者更多獲益。一項(xiàng)PRODIGY的回顧性［20］分析顯示，在年齡≥75歲的老年患者置入裸金屬支架或藥物洗脫支架術(shù)后，同接受6個(gè)月DAPT相比，接受24個(gè)月DAPT治療并未降低以全因死亡，心肌梗死及腦血管事件復(fù)合不良心血管事件的發(fā)生率（HR 0.80，95% CI 0.55～1.16，P=0.24） ，同時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 （HR 1.90， 95% CI 1.06～3.38，P=0.03）。另外，年齡是出血并發(fā)癥的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［21-22］。較高的出血發(fā)生率會(huì)影響患者服藥的依從性以及過(guò)早停用DAPT，從而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生率的上升以及明顯增加醫(yī)療費(fèi)用，影響患者的生活質(zhì)量［23］。本研究觀(guān)察了老年患者置入BP-SES術(shù)后6個(gè)月DAPT和 12個(gè)月DAPT的有效性和安全性，結(jié)果顯示12個(gè)月DAPT治療并未降低TLF（7.2% 比7.1%）、NACE的發(fā)生率（14.1% 比13.0%），明確或極可能的支架內(nèi)血栓形成在6個(gè)月和12個(gè)月DAPT組發(fā)生率均較低，分別有3例和2例（0.9%和0.6%，P=0.682），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有明確的或極可能的支架內(nèi)血栓形成均發(fā)生在PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)。這可能得益于與BP-SES更好的生物相容性，從而降低新生內(nèi)膜過(guò)度增生、再狹窄率以及支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。本研究中兩組出血的發(fā)生率也相似（6.6%和4.9%，P=0.369），同時(shí)界標(biāo)分析顯示，出血事件主要發(fā)生于PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)（6.0%比4.2%），兩組均在DAPT期間；而在此后的6～12個(gè)月隨訪(fǎng)期間內(nèi)，兩組間出血事件發(fā)生率均為1.0%。 可見(jiàn)在老年患者置入BP-SES術(shù)后，應(yīng)用不同DAPT策略帶來(lái)的臨床獲益及風(fēng)險(xiǎn)相似。

表3 兩組患者隨訪(fǎng)12個(gè)月Kaplan-Meier累積事件［例（%）］

圖1 兩組患者靶病變失敗累積事件發(fā)生率

圖2 兩組患者凈不良臨床事件累積事件發(fā)生率

圖3 兩組患者全部出血累積事件發(fā)生率

老年患者置入BP-SES術(shù)后，DAPT療程應(yīng)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間尚未完全達(dá)成共識(shí)，仍需要開(kāi)展更多、更大及更長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照研究。確定 DAPT的最佳療程關(guān)鍵是從風(fēng)險(xiǎn)與獲益之間尋求平衡，應(yīng)注重個(gè)體化。因此，除遵從指南外，臨床醫(yī)師還需綜合患者臨床狀況出血與血栓事件相關(guān)的危險(xiǎn)因素來(lái)判斷DAPT的最佳時(shí)程，為患者提供更加個(gè)性化的治療方案［24-25］。

本研究為回顧性研究，樣本量較小，可能造成檢驗(yàn)效能低，所得結(jié)論需將來(lái)更多的大樣本試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。雖然指南將年齡≥75歲定義為“老年”，但低至65歲的臨界值已被應(yīng)用于重要的臨床數(shù)據(jù)集和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，因此本研究將年齡≥65歲定義為老年。同時(shí)，對(duì)評(píng)估后期結(jié)果，1年的臨床隨訪(fǎng)結(jié)果可能是不夠的， 特別是極晚期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生；由于相對(duì)較低的事件發(fā)生率和小研究樣本，所得結(jié)論需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

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