運動干預(yù)糖尿病心肌纖維化的機制的研究進(jìn)展

□ 劉亞 劉霞 張東紅（湖南師范大學(xué)體育學(xué)院 湖南 長沙 410012）

受三高飲食的持續(xù)影響下，糖尿病發(fā)病率逐年增長，其中糖尿病并發(fā)癥的形勢十分嚴(yán)峻。本文以糖尿病心肌纖維化并發(fā)癥進(jìn)行綜述，大量研究證明，運動對糖尿病心肌纖維化有積極作用，所以，本文主要以運動訓(xùn)練對糖尿病心肌纖維化中的作用綜述。

1、糖尿病心肌纖維化

糖尿病性心肌病(DCM)是繼發(fā)于糖尿病(DM)的一種特異性心肌病。心肌纖維化是指心肌組織中膠原纖維過量沉積，膠原濃度和膠原容積分?jǐn)?shù)顯著增加，各型膠原比例失調(diào)以及排列紊亂。Ⅰ型和Ⅲ型是構(gòu)成心肌膠原網(wǎng)絡(luò)的主要成分（分別為80%和11%），膠原纖維的數(shù)量、分布及排列發(fā)生改變都可導(dǎo)致纖維化的發(fā)生，是心肌纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)。其Ⅰ/Ⅲ型膠原比例升高被認(rèn)為與心血管疾病密切相關(guān)。膠原蛋白的沉積可加快心肌纖維化的形成，因此抑制膠原蛋白的合成可能會被用來防治心肌纖維化。目前，高血糖被認(rèn)為是糖尿病心肌病的始動因素。其持續(xù)時間和心肌纖維化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。高血糖通過心臟成纖維細(xì)胞刺激轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）的過度表達(dá)，導(dǎo)致纖維組織沉積和細(xì)胞外基質(zhì)的合成。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心肌纖維化的過程中發(fā)揮重要作用。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過血管緊張素受體介導(dǎo)刺激心肌成纖維細(xì)胞合成膠原，醛固酮可通過Ⅰ型甾體類激素受體刺激成纖維細(xì)胞，致膠原合成增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和纖維化。AngⅡ調(diào)節(jié)致纖維化，因子轉(zhuǎn)化也是發(fā)生的重要因素，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）和內(nèi)皮素（E T-1）及細(xì)胞外基質(zhì)（E CM）表達(dá)，促進(jìn)了心肌肥厚和纖維化。研究發(fā)現(xiàn)：長期的高血糖導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物（AG E s）過度蓄積，加重氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞損傷，促進(jìn)心肌纖維化。其中E CM的過量產(chǎn)生是心臟纖維化最重要的病理特征，E CM的改變與糖尿病心肌病的結(jié)構(gòu)特征相關(guān)。TGF-β1、結(jié)蹄組織生長因子（CTGF）、血管內(nèi)皮生長因子(V E GF)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子的異常在糖尿病心肌纖維化的發(fā)病機制中扮演者重要的角色。大量研究證實：TGF-β1可能是各種刺激引起組織纖維化發(fā)生的主要細(xì)胞因子。研究證實：TGF-β1/Smad信號通路在心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。一方面，TGF-β1/Smad通過作用下游信號分子CTGF和Mi R-51調(diào)節(jié)膠原蛋白的合成途徑，正常情況下，體內(nèi)的CTGF表達(dá)很低或無表達(dá)。在1型和2型糖尿病模型的實驗中，心臟CTGFmRNA水平表達(dá)顯著增加。糖尿病患者的E CM在組織中過度沉積，導(dǎo)致組織缺氧。另一方面，TGF-β1/Smad通過作用下游信號分子MMP和TIMP，調(diào)節(jié)膠原蛋白的降解途徑。目前研究表明：V E GF表達(dá)下調(diào)使E CM重塑的修復(fù)減弱，V E GF表達(dá)上調(diào)，而纖維化因子表達(dá)上調(diào)。心肌組織TNF-α可誘導(dǎo)原癌基因c-myc和c-f os m RNA表達(dá)，引起心肌間質(zhì)膠原纖維堆積、間質(zhì)纖維化。此外，E T-1對心血管有重要作用。是所知最強的縮血管物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病動物模型和糖尿病患者中血漿E T-1含量水平均升高。而糖尿病心肌纖維化也與內(nèi)皮素系統(tǒng)激活有關(guān)。最后，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶抑制劑（TMPs）也與心肌纖維化密不可分。正常情況下，心肌間質(zhì)膠原通過不斷更新中，來保證E CM的穩(wěn)定。王綿等通過實驗證明：在糖尿病中MMPs對膠原的降解作用減弱。

2、運動干預(yù)在糖尿病心肌纖維化中的影響

運動是預(yù)防2型糖尿病、肥胖及心血管疾病的有效非藥物策略。運動通過幾種分子機制在正常心臟中誘導(dǎo)心臟保護作用也是公認(rèn)的。大量研究證明，心肌細(xì)胞凋亡參與了DCM心肌重構(gòu)。運動抑制心肌細(xì)胞凋亡通過調(diào)節(jié)心肌凋亡相關(guān)信號通路發(fā)揮作用。運動主要通過氧化應(yīng)激、熱休克蛋白(HSP)和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等機制實現(xiàn)，低強度運動可以增加HSP72基因的表達(dá)，抑制糖尿病大鼠的心肌凋亡率，對糖尿病心肌病變具有保護作用。實驗研究表明，適宜的低中強度有氧運動可以對心肌細(xì)胞和線粒體氧化應(yīng)激發(fā)揮積極的調(diào)節(jié)作用，提高機體清除自由基的能力，而高強度運動或力竭運動容易導(dǎo)致氧化應(yīng)激。鄭松波等，通過16周耐力運動可以上調(diào)糖尿病大鼠S E RCA2和PLN的mRNA表達(dá)，RyR2mRNA保持不變；糖尿病安靜組S E RCA2和PLN的mRNA表達(dá)上調(diào)，RyR2mRNA表達(dá)下調(diào)，8周耐力運動下調(diào)糖尿病組S E RCA2和PLN的mRNA表達(dá)，RyR2mRNA表達(dá)上調(diào)，提示耐力運動對DCM有預(yù)防或逆轉(zhuǎn)作用。膠原代謝主要受MMP、TIMP和TGF-β調(diào)控。MMP-1和TIMP-1之間呈現(xiàn)動態(tài)平衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)著膠原蛋白的合成、代謝與更新。TGF-β1與心血管疾病密切相關(guān)，內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等誘導(dǎo)心肌纖維化的因子均可導(dǎo)致TGF-β增加，因此TGF-β上調(diào)是多種因素誘導(dǎo)心肌纖維化的共同通路。Kwak等[研究發(fā)現(xiàn)，12周跑臺運動顯著降低了31月齡大鼠左心室膠原蛋白，尤其是Ⅰ型膠原mRNA和蛋白的含量，說明運動抑制了Ⅰ型膠原的合成。研究還發(fā)現(xiàn)，運動抑制了衰老過程中心肌TGF-β1和TIMP-1表達(dá)的增加，而促進(jìn)MMP-1、MMP-2和MMP-14表達(dá)的增加。提示運動促進(jìn)膠原蛋白和E CM降解可能通過MMPs–TIMP-1–TGF-β1途徑調(diào)節(jié)。黃偉研究也證實10周的有氧運動可以抑制心肌膠原合成并促其降解，從而延緩了心臟衰老所致的膠原沉積和心肌纖維化并改善了心臟功能，其機制與運動抑制TGF-β1/TIMP-1信號通路，進(jìn)而促進(jìn)MMPs表達(dá)上調(diào)有關(guān)。實驗表明，氧運動對糖尿病大鼠心肌損傷有保護作用，可減輕糖尿病大鼠心肌間質(zhì)纖維化程度，從而延緩糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展，其作用機制可能長期有氧運動降低心肌組織AngⅡ、TGF-β1和CTGF的含量有關(guān)。有氧運動能降低 MMP-1、MMP-2表達(dá)水平，有效減緩心血管膠原降解、改善血管彈性、延緩糖尿病造成的心肌纖維化，并增強組重塑與免疫應(yīng)答等心血管病變過程的一種手段。與其結(jié)果一致的，甄潔通過動物實驗得出：10周有氧運動后,運動組TGF-β、TIMP-1和MMP-1表達(dá)量均下調(diào),MMP-1/TIMP-1比值則增加，提示TIMP-1對MMP-1的抑制作用得到部分解除,說明可通過長期有氧運動可通過抑制TGF-β過表達(dá)調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1動態(tài)平衡，減少膠原沉積并減輕心肌纖維化,從而抑制心衰時心臟重塑?？傊?，TGF-β/TIMP-1/MMP-1信號通路參與了運動改善心肌重塑的過程，可能是運動對心衰心臟起保護效應(yīng)的機制之一。有實驗結(jié)果顯示：NOX2的抑制減少了心肌纖維化和胰島素抵抗，改善心臟功能。Ul ises Novoa通過實驗得出：運動一方面，減少了糖尿病動物中晚期糖基化終產(chǎn)物的血漿水平。另一方面，NOX衍生的ROS可能會誘導(dǎo)信號通路收斂，例如增加自噬。NOX2和NO4產(chǎn)生的ROS可能增加糖尿病心臟的自噬過程。這種增加的自噬通量可能對糖尿病心臟有益。r ij al va的結(jié)果也表明：長期耐力訓(xùn)練后2型糖尿病大鼠心肌NOX2活性顯著降低。Sharma等人的研究與其一致。2型糖尿病大鼠進(jìn)行3周跑步機耐力訓(xùn)練方案表現(xiàn)出NADPH氧化酶亞基的表達(dá)顯著降低。三者均表示運動可以改善心臟功能。有研究顯示：2型糖尿病患者糖化表現(xiàn)出反相關(guān)性血紅蛋白（HbA1c）和可溶性RAG E s（sRAG E s）。這種可溶形式眾所周知，RAG E s可以作為AG E s的清道夫。很少有研究證明運動對AG E s/RAG E s軸的影響。據(jù)報道，鍛煉會增加sRAG E s的循環(huán)水平并減少2型糖尿病患者的心臟代謝危險因素。在12/15-LOX敲除小鼠與STZ誘導(dǎo)的糖尿病相比實驗中發(fā)現(xiàn)：缺失12/15-LOX的小鼠導(dǎo)致心臟脂質(zhì)過氧化作用減少，表明12/15-LOX抑制可能代表了一種治療靶向DCM。Tan等人報道運動可通過心肌細(xì)胞中的PI3K途徑調(diào)節(jié)Nrf 2（紅細(xì)胞2相關(guān)因子）活性，影響胰島素敏感性而改善糖尿病心肌病。

3、結(jié)論

綜上所訴，糖尿病心肌纖維化有著非常復(fù)雜的病理過程，涉及多種細(xì)胞因子的參與。目前，糖尿病與運動的報道較多，運動對于糖尿病的積極作用也是公認(rèn)的。而糖尿病心肌纖維化與運動的研究相對較少，尤其是運動對糖尿病心肌纖維化干預(yù)作用的機制研究更少。機制不明也是目前治療糖尿病及其并發(fā)癥的主要障礙。所以未來研究的方向主要是糖尿病心肌纖維化機理機制的明確。