耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的多巴胺受體激動藥的治療機制、方法及進展

于書卿，運起輝

垂體腺瘤是指發(fā)生于垂體前葉的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤的15%。垂體腺瘤的功能分類法根據(jù)病理性分泌激素的不同，分為功能腺瘤及無功能腺瘤。前者又包括泌乳素腺瘤、生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促腎上腺激素腺瘤、無功能腺瘤等。垂體腺瘤雖然表現(xiàn)為良性腫瘤的生物學行為，但35%～40%被證明具有局部浸潤特征[1]。目前，將垂體腺瘤的局部浸潤作為預測腫瘤是否耐藥的臨床指標。耐藥性泌乳素型垂體腺瘤是指經(jīng)多巴胺受體激動藥治療后，腺瘤體積縮小程度不到治療前體積的50%，和(或)其分泌的泌乳素(PRL)并未恢復正常。這兩種情況既可單獨出現(xiàn)，也可同時存在。鑒于泌乳素腺瘤占垂體腺瘤的絕大多數(shù)，且臨床治療中多巴胺受體激動藥治療失敗者不在少數(shù)，故筆者主要針對耐藥性泌乳素腺瘤進行討論。

1 治療機制

Juan等[2]在體外培養(yǎng)大鼠垂體細胞，根據(jù)是否存在多巴胺受體分為兩個細胞系，均給予多巴胺或喹吡羅(多巴胺受體激動藥)治療，結果發(fā)現(xiàn)缺乏多巴胺受體的細胞系并未出現(xiàn)預期的抗增殖及促凋亡效應。進而在多巴胺受體陽性的細胞系中加入多巴胺受體拮抗藥-氟哌啶醇，發(fā)現(xiàn)其可抵消多巴胺或喹吡羅介導的抗增殖及促凋亡效應。進一步的研究提示，多巴胺2受體介導的細胞凋亡與持久而顯著活化的MAPK及ERK信號轉(zhuǎn)導通路密切相關，通過給予相關信號轉(zhuǎn)導通路的抑制藥，均顯著抑制多巴胺介導的細胞凋亡效應。多巴胺是下丘腦分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，是公認的泌乳素抑制因子，它可抑制垂體前葉泌乳素細胞分泌泌乳素，這一效應是通過泌乳素細胞上多巴胺受體的亞型-D2受體-所介導的，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及垂體中表達甚高[3，4]。排除多巴胺受體激動藥吸收障礙等原因引起的治療失敗，耐藥現(xiàn)象主要可歸結為多巴胺受體的下調(diào)及受體-配體親和力下降等。

2 治療方法

泌乳素型垂體腺瘤首選多巴胺受體激動藥作為一線治療藥物，被臨床應用廣泛，主要包括溴隱亭、培高利特、奎高利特、卡麥角林等[1-4]。溴隱亭因其廉價、耐受性好，臨床應用最為廣泛。

2.1 增加原有治療藥物劑量 多巴胺受體激動藥是絕大多數(shù)泌乳素腺瘤患者首選的治療方式，因它可成功減少泌乳素分泌至正常水平，且減少腫瘤體積作用較經(jīng)蝶手術更為明顯[5，6]。80%～85%的患者對多巴胺受體激動藥有反應，且反應迅速而劑量小， 15%的患者表現(xiàn)為泌乳素水平階段性的減少，它與藥物劑量增加同步。只要在高劑量下沒有不良反應出現(xiàn)，就沒有停止增加劑量的理由[7]。

不同患者疾病控制所需多巴胺受體激動藥的最低有效劑量差異性很大，對于常規(guī)治療劑量無法控制病情的患者，可考慮增加原有治療藥物的劑量。不同患者對多巴胺受體激動藥的最大可耐受劑量也存在較大差異，增加劑量應充分考慮患者的耐受情況，如頭痛、頭暈、困倦、惡心、嘔吐、便秘、低血壓等；罕見長期、高劑量溴隱亭治療患者出現(xiàn)胸膜腔、心包積液，胸膜及肺纖維化和縮窄性心包炎等嚴重不良反應，尤其見于卡麥角林治療的患者(規(guī)定劑量不超過2 mg/周)，雖然卡麥角林耐受性較好，即便在大劑量治療時罕有不良反應發(fā)生，但瓣膜畸形還是不容忽略的。卡麥角林對血清素受體親和力較低，但在大劑量時其可刺激位于心臟瓣膜上的血清素2β受體，導致成纖維細胞的多種促增殖信號轉(zhuǎn)導通路激活，導致基質(zhì)沉積，瓣膜畸形[7]。因此，長時間使用大劑量卡麥角林的患者，定期隨訪超聲心動，并監(jiān)測心臟瓣膜情況很有其必要性[8,9]。尤其在用藥之前留存心臟瓣膜的超聲心動，以便與隨訪時對比，盡早發(fā)現(xiàn)問題，防止其進一步發(fā)展至瓣膜相關性心臟病?；颊邚筒槠陂g如出現(xiàn)的癥狀無法用病因?qū)W解釋時，也應想到高劑量藥物治病的可能。

然而，一些患者在未達治療劑量時便不能耐受，其他人即便達到較高劑量依然不能出現(xiàn)令人滿意的治療效果[10]。這類人群成為目前泌乳素型垂體腺瘤治療較為棘手的問題，需要摸索新的治療方式及藥物。

2.2 更換治療藥物 盡管溴隱亭作為治療泌乳素型垂體腺瘤的一線治療方案，但仍有25%的患者在增加溴隱亭治療劑量至可耐受最大劑量時激素水平仍不能恢復正常，此劑量下腫瘤體積未能縮50%的患者可達30%。對于此類的耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的患者應考慮更換治療藥物。對足量溴隱亭治療耐藥的泌乳素型垂體腺瘤的患者可考慮更換卡麥角林。

卡麥角林是一種麥角類衍生物，作為多巴胺受體激動藥的一員，其抗垂體細胞增殖及促凋亡效應在多篇文獻中均有報道。它對多巴胺受體的選擇性更強，即與D2受體高親和力，與D1受體、腎上腺素受體及血清素受體親和力較低。與溴隱亭相比，其治療效應持續(xù)時間更長，耐受性更好，更易為患者所接受。其抗增殖及促凋亡效應不僅針對泌乳素腺瘤，對垂體其他腺瘤均有一定療效[2]。在治療生長激素型垂體腺瘤方面，與已知的生長抑素類藥物相比，具有廉價，可口服治療的優(yōu)勢。Roth等[11]報道11例卡麥角林治療生長激素腺瘤，以1～2 mg/周的劑量治療6個月，患者的臨床癥狀均得到不同改善，這僅是在單一藥物治療的情況下，有近50%的患者生長激素水平降低。聯(lián)合生長抑素類藥物治療，各家研究機構的結果較為統(tǒng)一，其生長激素及IGF-1水平降低程度優(yōu)于單一藥物治療[12，13]。

在治療泌乳素腺瘤方面，就泌乳素水平降低而言，在以溴隱亭治療的泌乳素腺瘤中25%的患者泌乳素水平不能恢復正常，而在以卡麥角林治療的患者中這一數(shù)字可降至10%～15%[14，15]。就腫瘤組織縮小情況而言，30%的泌乳素腺瘤患者經(jīng)溴隱亭治療后腫瘤體積縮小不到50%，這一情況在經(jīng)卡麥角林治療者僅為10%～15%。由此可見，不論是降低激素水平，還是縮小腫瘤體積，卡麥角林的療效都優(yōu)于溴隱亭，且不良反應更易耐受[16]。

除多巴胺受體激動藥外，生長抑素類似物也可用于耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的治療，但鑒于一代生長抑素類似物(奧曲肽及蘭瑞肽)主要作用于SSTR2受體，但這一受體在泌乳素型垂體腺瘤上低表達，現(xiàn)僅作為多巴胺受體激動藥治療的聯(lián)合藥物。而作為二代生長抑素類似物的帕瑞肽以“新孤兒藥”的身份獲美國食品與藥物管理局批準用于治療無法手術或手術治療失敗的成人庫欣病患者，雖然在耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的治療并未獲批，但鑒于其對SSTR受體作用更強且對SSTR5受體選擇性更好，聯(lián)合多巴胺受體激動藥對于耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的治療常有效。

2.3 內(nèi)源性激素問題 內(nèi)源性激素所導致的耐藥情況越來越為人所關注。在部分病例中耐受的出現(xiàn)歸因于雌性激素的替代治療，多巴胺受體激動藥的使用可使女性患者閉經(jīng)情況改善并恢復排卵，因避孕要求或生育要求使用性激素，因其可促進泌乳素基因的轉(zhuǎn)錄，促進垂體細胞有絲分裂，下調(diào)多巴胺受體激動藥的抑制效應，此外雌性激素尚可阻滯凋亡的作用[17-24]，以上所有效應協(xié)同影響泌乳素細胞，從而降低多巴胺受體激動藥治療的療效，且泌乳素腺瘤細胞較泌乳素細胞更易受到雌性激素的影響[18]，這也就成為妊娠期泌乳素腺瘤體積迅速增大并易導致流產(chǎn)的重要原因[19]，是目前泌乳素型垂體腺瘤出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象的重要原因。因此，對于有生育要求的女性，促排卵藥物可以使用，但要定期檢測腫瘤生長情況、激素水平及視力視野、眼底檢查。雄性激素導致的耐藥現(xiàn)象極為罕見。雌激素受體抑制藥及芳香化酶抑制藥正在成為解決垂體腺瘤耐藥問題的新方向，這方面的基礎及臨床研究也會越來越多。

2.4 立體定向放射治療 與傳統(tǒng)的放療相比，可以在腫瘤局部提高放射線劑量，而周圍神經(jīng)組織的毒性反應明顯降低，降低了放射性腦壞死、垂體功能低下以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生，且腫瘤的5年控制率上也明顯提高。在臨床應用中作為耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的輔助治療方式，以及作為術后殘留或復發(fā)的補充治療等，很少有單獨應用的報道。立體定向放射治療與其他治療方式比較，其腫瘤的控制情況比較令人滿意[20]，立體定向放射治療能夠達到92%～100%的腫瘤生長控制率，而且不依賴于腫瘤功能分類[21]，5年控制率可達80%～90%，這一治療方式對于耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的治療較為有效，腫瘤體積縮小超過20%的患者有20%～40%，其他患者腫瘤體積并未見明顯縮小。但長期隨訪均未見明顯增大，這一治療結果對于視神經(jīng)壓迫并不顯著的耐藥性泌乳素型垂體腺瘤患者也是相當滿意的。部分患者會出現(xiàn)垂體功能低下、視力視野缺損等嚴重并發(fā)癥，臨床應用在一定程度上受到限制。研究發(fā)現(xiàn)垂體瘤手術后的腫瘤組織殘余量是決定放射治療療效的重要因素，應盡量去除腫瘤組織是非常重要的，這樣可以為立體定向放射治療預留出足夠的安全空間，避開周圍的重要組織結構，如視神經(jīng)、下丘腦等，使放射劑量及邊界的設計更為安全有效，并能顯著減少并發(fā)癥的發(fā)生[22]。一般認為，適合SRS的耐藥性泌乳素型垂體腺瘤與視神經(jīng)的間距應該>5 mm，否則不宜選擇SRS，但近年來的研究表明1～2 mm也是可以接受的[23]。

對于耐藥性垂體腺瘤而言，立體定向放射治療并不能使大多數(shù)患者血清激素水平降至正常[24]，即患者不能獲得內(nèi)分泌緩解，它往往適用于輔助藥物治療控制腫瘤生長及過度激素分泌。

藥物治療一般不會導致垂體功能低下，與立體定向放射治療聯(lián)合可以優(yōu)勢互補、效應增強，但藥物治療不能和放射治療同時進行，因為抗內(nèi)分泌藥物的抗腫瘤細胞代謝小歐營可降低腫瘤對立體定向放射治療的敏感性[25]。藥物治療與放射治療的最適間隔時間尚未明確，有研究認為，多巴胺激動藥應在放射治療前2個月停用，長效生長抑素奧曲肽在放射治療前6個月，速效生長抑素制藥在放射治療前6周停用[26]?？傊?，耐藥性泌乳素型垂體腺瘤的立體定向放射治療應在最大限度控制腫瘤生長的基礎上在最短的時間內(nèi)最大限度地使激素水平恢復正常。同時，盡量減少治療并發(fā)癥并盡可能地保護垂體正常的內(nèi)分泌功能[27]。

3 治療進展

替莫唑胺是1987年合成的口服二代烷化藥[28]，對血腦屏障有很好的通透性，且與其他烷化藥相比，可通過口服管理，藥物代謝動力學較少為進食所干擾，較為方便。替莫唑胺為無活性前體藥物，在體液的生理pH下，即自發(fā)水解為5-(3-甲基二氮烯-1-基)咪唑-4酰胺(MITC)這一活性藥物，通過在鳥嘌呤6位氧引入甲基，使甲基化的鳥嘌呤與胸腺嘧啶錯配，進而在細胞錯配修復系統(tǒng)監(jiān)察效應下導致細胞凋亡，從而發(fā)揮其細胞毒作用[29]。

替莫唑胺原本作為治療神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤的一線治療藥物。鑒于它非細胞周期依賴性細胞毒作用，近年來被應用于治療增殖速度相對緩慢的垂體腺瘤。理論上，MGMT與其啟動子CpG島的甲基化程度、替莫唑胺的治療效果呈負相關性，但這并未被有關學者的臨床研究所證實[30]，原本可預測惡性膠質(zhì)瘤對替莫唑胺治療反應性的MGMT及其啟動子甲基化狀態(tài)對垂體腺瘤似乎并不適用，其中可能有其他信號轉(zhuǎn)導機制及因子的參與，使預測因素變得復雜。

有研究提示，對替莫唑胺治療敏感的患者，臨床癥狀改善迅速，包括腫瘤體積縮小、占位效應減輕及血漿激素水平迅速回落[30]。在MRI表現(xiàn)為壞死與出血、囊便及萎縮，這在最初治療的2個月內(nèi)即可觀察到。目前替莫唑胺治療耐藥性垂體腺瘤的瓶頸在于如何挑選對治療敏感的患者，即缺乏預測治療反應性的指標。替莫唑胺治療的標準方案為5.28方案，即以28 d為1個周期，每日劑量150～200 mg/m2，連服5 d，休息23 d后進入下1個周期，至少服藥4～6個周期。越來越多的研究提示，替莫唑胺的療效呈方案依賴性，改變劑量及給藥方案可以提高療效。替莫唑胺在持續(xù)低劑量治療時其抗血管生成及MGMT消耗作用可以得到充分發(fā)揮。基于細胞增殖的Norton-Simon模型，低劑量、短間隔密集給藥的治療方案使治療間期腫瘤細胞增殖的機會最小化。進而衍生出50 mg/m2的28.28方案，150 mg/m2的7.14方案及85～100 mg/m2的21.28方案。但目前仍以5.28方案較為常用。

綜上所述，耐藥性泌乳素型垂體腺瘤是臨床上較為常見但又非常棘手的問題，首先要排除藥物服用、吸收障礙及其他藥物相互作用的影響。在患者可耐受的限度內(nèi)，逐漸增加治療劑量，密切觀察腫瘤生長的控制情況及激素水平的回落，注意高劑量藥物治療所帶來的的不良反應；對上述治療方法無效的患者可考慮更換其他藥物或聯(lián)合治療，如對于大劑量溴隱亭耐藥的患者可考慮更換卡麥角林，或聯(lián)合生長抑素類似物進行治療，并且注意患者是否服用性激素類藥物。如果患者的病情仍無法控制，可考慮立體定向放射治療。對于上述方法治療效果欠佳的患者，可考慮實驗性服用替莫唑胺治療。

[1] Gerald R,Nathalie S,Florence F,etal.Temozolomide treatment in aggressive pituitary tumors and pituitary carcinomas:a French multicenter experience[J].Clin Endocrinol Metab, 2010,95(10):4592-4599.

[2] Bianchi A,Valentini F,Luorio R,etal.Long-term treatment of somatostatin analog-refractory growth hormone-secreting pituitary tumors with pegvisomant alone or combined with long-acting somatostatin analogs:a retrospective analysis of clinical practice and outcomes[J].Exp Clin Cancer Res, 2013,32:40.

[3] Daniel C R,Maria F.Somatostatin receptor ligands and resistance to treatment in pituitary adenomas[J].J Mol Endocrinol,2014,52:223-240.

[4] Molitch M E.Pharmacologic resistance in prolactinomapatients[J]. Pituitary,2005,8:43-52.

[5] Mark E. Molitch：management of medically refractory prolactinoma[J].Neurooncol, 2014,117:421-428.

[6] Juan J A，Sang R C，Won J,etal.Anti-proliferative effects and cell death mediated by two isoforms of dopamine D2 receptors in pituitary tumor cells[J].Molecular and Cellular Endocrinology,2003, 206: 49-62.

[7] Picetti R，Saiardi A，Abdel S T,etal.Dopamine D2 receptors in signal transduction and behavior[J]. Crit Rev Neurobiol,1997, 11:121-142.

[8] Missale C，Nash S R，Robinson S W,etal.Dopamine receptors: from structure to function[J].Physiol Rev,1998, 78:189-225.

[9] Gillam M P, Molitch M P, Lombardi G,etal. Advances in the treatment of prolactinomas[J]. Endocr Rev,2012, 27:485-534.

[10] Melmed S, Casaneuva F F, Hoffman A R,etal.Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. an endocrine society clinical practice guideline[J]. Clin Endocrinol Metab, 2011,96:273-288.

[11] Roth B L.Drugs and valvular heart disease[J]. Engl J Med,2007, 356:6-9.

[12] Antonini A, Poewe W.Fibrotic heart-valve reactions to dopamine-agonist treatment in Parkinson’s disease[J]. Lancet Neurol,2006, 6:826-829.

[13] Trifiro’ G, Mokhles M M, Dieleman J P,etal.Risk of cardiac valve regurgitation with dopamine agonist use in Parkinson’s disease and hyperprolactinemia[J].A multi-country, 2012, 35:159-171.

[14] Oh M C, Aghi M K .Dopamine agonist-resistant prolactinomas[J].Neurosurg,2011, 114:1369-1379.

[15] Colao A, Ferone D, Marzullo P,etal.Effect of different dopaminergic agents in the treatment of acromegaly[J]. Clin Endocrinol,1997, 82: 518-523 .

[16] Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S,etal.Cabergoline addition to depot somatostatin analogues in resistant acromegalicpatients:efficacy and lack of predictive value of prolactin status[J]. Clin Endocrinol, 2004, 61: 209-215.

[17] Gatta B, Hau D, Catargi B,etal.Re-evaluation of the efficacy of the association of cabergoline to somatostatin analogues in acromegalicpatients[J]. Clin Endocrinol,2005, 63:477-478.

[18] DiSarno A, Landi M L, Cappabianca P,etal.Resistance to cabergoline as compared with bromocriptine in hyperprolactinemia: prevalence, clinical definition, and therapeutic strategy[J]. Clin Endocrinol Metab,2001, 86:5256-5261.

[19] Molitch M E.Pharmacologic resistance in prolactinomapatients[J]. Pituitary,2005,8:43-52.

[20] Pascal V V, Weryha G, Bose M,etal.Hyperprolactinemic amenorrhea: treatment with cabergoline versus bromocriptine. Results of a national multicenter randomized double-blind study[J]. Presse Med,1995, 24:754-757.

[21] Maurer R A.Estradiol regulates the transcription of the prolactin gene[J]. Biol Chem,1982, 257:2133-2136.

[22] Lloyd G M, Meares J D, Jacobi J.Effects of oestrogen and bromocriptine on in vivo secretion and mitosis in prolactin cells[J].Nature,1975, 255:497-498.

[23] Pasqualini C, Bojda F, Kerdelhue’ B.Direct effect of estradiol on the number of dopamine receptors in the anterior pituitary of ovariectomizedrats[J]. Endocrinology,1986, 119:2484-2489.

[24] Aoki M D, Aoki A, Maldonado C A.Sexual dimorphism of apoptosis in lactotrophs induced by bromocryptine[J]. Histochem Cell Biol,2001, 116:215-222.

[25] Lamberts S W, Verleun T, Hofland L,etal.Differences in the interaction between dopamine and estradiol on prolactin release by cultured normal and tumorous human pituitary cells[J].Clin Endocrinol Metab,1986, 63:1342-1347.

[26] Molitch M E.Prolactinoma in pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2011, 25:885-896.

[27] Philippe C,Nicolas,Jovenin,etal.Treatment of pituitary adenomas by fractionated stereotactic radiotherapy:A prospective study of 110 patients[J]. Radiation Oncology Biol,2005, 62(2):333-341.

[28] Shin M.Gamma knife mdiosurgery for pituitary adenoma[J].Biomed Pharmacother，2002，56：178-181.

[29] 張靜華,李秀英,余小平,等.伽瑪?shù)吨委熜g后殘留垂體腺瘤[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2006,19(4):325-326.

[30] Pollock B E，Nippoldt T B，Stafford S L,etal.Results of stereotactic radiosurgery in patients with hormone-producing pituitary adenomas：factors associated with endocrine normalization[J].Natural，2002，97：525-530.