羊水栓塞發(fā)病機(jī)制及防治研究進(jìn)展

武建平，吳冬梅 綜述 張瑤茜 審校

羊水栓塞(amniotic fluid embolism，AFE)是指孕產(chǎn)婦在分娩過程中，以及在產(chǎn)后短暫時間內(nèi)，羊水有形物質(zhì)突然進(jìn)入母體循環(huán)引起的一系列嚴(yán)重威脅孕婦及嬰兒生命的產(chǎn)科并發(fā)癥，主要包括急性肺栓塞、過敏性休克、呼吸及循環(huán)衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravas-cular coagulation，DIC)，甚至猝死等[1, 2]。AFE在外傷、宮頸撕裂、流產(chǎn)、羊膜穿刺術(shù)等情況下也偶有發(fā)病。AFE世界范圍內(nèi)的發(fā)生率報(bào)道不一，是因?yàn)楦鞯貐^(qū)對AFE的定義存有差異，導(dǎo)致疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)存有差異。以往研究報(bào)道北美地區(qū)的AFE發(fā)病率約為1/12 953例分娩，而歐洲地區(qū)的AFE發(fā)病率約為1/53 800例分娩，北美地區(qū)AFE發(fā)病率約為歐洲地區(qū)的3倍左右[3]。AFE發(fā)病后所產(chǎn)生的嚴(yán)重后果和孕產(chǎn)婦的年齡、羊水進(jìn)入產(chǎn)婦肺循環(huán)的總量、羊水的具體性質(zhì)、產(chǎn)婦出現(xiàn)致敏反應(yīng)程度均有一定相關(guān)性。本文將對AFE發(fā)病病因、病理機(jī)制、早期診斷、預(yù)防及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

迄今為止，對于AFE具體的發(fā)病病因及相關(guān)病理生理機(jī)制仍不是完全清楚。1941年，Steiner和Lushbaugh[4]對32例因難產(chǎn)死亡的婦女進(jìn)行相關(guān)尸檢，發(fā)現(xiàn)這些婦女的肺動脈循環(huán)中均存有胎兒原始鱗狀細(xì)胞，初步認(rèn)為AFE可能是因?yàn)樽訉m腔靜脈之間的壓力差導(dǎo)致羊水內(nèi)的胎兒相關(guān)物質(zhì)進(jìn)入母體循環(huán)引起。目前認(rèn)為羊水中的有形物質(zhì)主要包括：胎糞、胎脂、毳毛等，而其進(jìn)入母體血液循環(huán)的條件是胎膜已經(jīng)破裂，子宮收縮強(qiáng)烈，血管保持開放[5]。羊水一般通過子宮頸內(nèi)膜靜脈、子宮下段靜脈、胎盤邊緣靜脈竇、損傷的子宮血竇(如子宮破裂、子宮頸裂傷)進(jìn)入母體循環(huán)系統(tǒng)，隨之經(jīng)過一系列反應(yīng)導(dǎo)致患者血氧下降、肺部血管痙攣及心力衰竭。

目前，共有兩種理論來解釋AFE的這些臨床表現(xiàn)：第一種傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，羊水和細(xì)胞類物質(zhì)導(dǎo)致肺循環(huán)的阻塞，導(dǎo)致心臟輸出總量的下降，最后導(dǎo)致母體死亡，但這種理論并不能解釋所有的AFE的臨床表現(xiàn)，而且有研究認(rèn)為，一個物理性的阻塞肺部血液流動或許只是AFE發(fā)病過程中的一個組成部分，正常產(chǎn)婦肺循環(huán)內(nèi)亦可檢測到羊水成分，而且約1.4%發(fā)生AFE的產(chǎn)婦肺循環(huán)內(nèi)并未檢測到羊水成分[3]。動物研究發(fā)現(xiàn)，將大量羊水注入懷孕獼猴血循環(huán)內(nèi)并未導(dǎo)致AFE系列癥狀發(fā)生，而且認(rèn)為如果羊水導(dǎo)致動物死亡，注入的羊水有形成分的量必須達(dá)到一定體量，推斷大約需要7000 ml羊水進(jìn)入到孕婦母體血液循環(huán)中，其所含的有形成分量才足以導(dǎo)致孕婦肺栓塞直至死亡，這在臨床上是不可能的[6]。

第二種理論認(rèn)為，羊水的有形成分并不是致病因素，而是其所含的某些介質(zhì)在起主導(dǎo)作用即免疫介導(dǎo)的反應(yīng)。羊水物質(zhì)含有血管活性及促凝物質(zhì)，例如血小板活化因子、細(xì)胞因子、血管舒緩激肽、凝血氧烷、白三烯、花生四烯酸等。因此，當(dāng)少量的物質(zhì)進(jìn)入母體循環(huán)中便可導(dǎo)致AFE的發(fā)生。Attwood[7]提出AFE的過敏反應(yīng)病理機(jī)制假說，Benson和Rafael[8]認(rèn)為這一假說可以通過檢測AFE患者血清類胰蛋白酶進(jìn)行驗(yàn)證，當(dāng)受抗原刺激時，細(xì)胞表面上的IgE進(jìn)行交聯(lián)，肥大細(xì)胞脫顆粒能大量釋放組胺和類胰蛋白酶，其中類胰蛋白酶的峰值可以持續(xù)1～2 h，半衰期為2 h; 而組胺的峰值僅能持續(xù)10 min左右，半衰期僅為2 min，所以在臨床工作中，類胰蛋白酶比組胺會更容易被檢測到，但尿組胺也常被用于診斷過敏反應(yīng)，因?yàn)榻M胺的一小部分被排泄到尿液中并未代謝。后期Fineschi等[9]報(bào)道在羊水栓塞死亡患者和因過敏性休克死亡的患者中, 經(jīng)過肺組織免疫組化檢查均發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞，而死于其他原因的患者尸體中卻較少出現(xiàn)肥大細(xì)胞。推論肥大細(xì)胞釋放組胺、類胺、蛋白酶及其他介質(zhì), 均可引起上述兩類患者的過敏反應(yīng)。因此AFE發(fā)病需要兩個必要條件：(1)羊水有形成分進(jìn)入母體的肺循環(huán)；(2)羊水有形成分導(dǎo)致孕產(chǎn)婦出現(xiàn)嚴(yán)重的肺栓塞或誘發(fā)患者出現(xiàn)劇烈的過敏樣反應(yīng)。

2 高危因素

AFE發(fā)病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素較多。Fong等[10]曾對133例AFE患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高齡、子癇、胎盤早剝、前置胎盤、羊水過多、剖宮產(chǎn)、多胎妊娠等因素均為AFE高危風(fēng)險(xiǎn)因素，而其中子癇、剖宮產(chǎn)及高齡產(chǎn)婦AFE發(fā)病的概率比其他因素更高。文獻(xiàn)[11, 12]也進(jìn)行了AFE相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素分析，認(rèn)為孕產(chǎn)婦年齡大于35歲、剖宮產(chǎn)手術(shù)、使用產(chǎn)鉗及胎頭吸引等陰道助產(chǎn)、前置胎盤、胎盤早剝、子癇前期及胎兒窘迫等因素為AFE高危風(fēng)險(xiǎn)因素。由于AFE診斷的難把握性，且可能存在過度診斷的問題，因此截至目前，雖然總結(jié)以往相關(guān)研究，將AFE高危因素歸結(jié)為高齡產(chǎn)婦、多胎、分娩時子宮的劇烈收縮、腹部外傷、剖腹產(chǎn)、引產(chǎn)、前置胎盤、子癇、多次懷孕、子宮或?qū)m頸撕裂、胎盤與子宮壁的早期剝離等，但是仍有許多研究者認(rèn)為AFE并無確切唯一的高危因素，相關(guān)研究所提及的高危因素僅在診斷AFE時可提供參考價值[13]。

3 臨床表現(xiàn)

AFE的臨床癥狀經(jīng)常突發(fā)，典型的臨床表現(xiàn)主要分為肺動脈高壓和呼吸循環(huán)衰竭、全身出血傾向和DIC、急性腎衰竭伴隨多臟器衰竭共三個階段[14]。其中，DIC主要是因?yàn)檠蛩畠?nèi)有形物質(zhì)啟動了患者的外凝血系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)的微血管出現(xiàn)廣泛的血栓。同時，羊水內(nèi)有形物質(zhì)還可促進(jìn)血小板聚集和破壞血小板，更加重了血管內(nèi)微血栓的形成。而患者最終表現(xiàn)出的多器官功能衰竭主要是因?yàn)檠蛩畠?nèi)有形物質(zhì)進(jìn)入母體血液循環(huán)后導(dǎo)致肺栓塞、過敏性休克及嚴(yán)重的DIC，最后出現(xiàn)患者組織器官灌注不足，組織缺氧使得乳酸堆積、代謝性酸中毒，患者進(jìn)一步出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷、組織自溶，最后發(fā)展為多臟器功能障礙[15, 16]。

AFE導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)多樣化，具體的發(fā)生率大致如下：發(fā)紺、呼吸困難(50%～80%)，突發(fā)性低血壓和呼吸窘迫綜合征(100%)，心臟停搏(30%～87%)，胎兒窘迫(50%～100%)，抽搐、意識不清(15%～50%)，DIC(22%～83%)[17]。

4 診 斷

由于AFE差異性診斷比較廣泛存有栓子堵塞、心臟系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、傳染性和免疫性等多方面的表現(xiàn)。截至目前，AFE 仍缺乏特異性的診斷措施及指標(biāo)，臨床表現(xiàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查的排除性診斷仍是 AFE 的主要診斷方法。特異性實(shí)驗(yàn)檢測均不能明確診斷AFE[18]。實(shí)驗(yàn)室檢測均為非特異性指標(biāo)，如血常規(guī)、出凝血時間、動脈血?dú)夥治?、心肌酶譜分析等。在母體的肺部血管中發(fā)現(xiàn)胎兒細(xì)胞也并不是可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且也不是AFE的特異性病理表現(xiàn)，因?yàn)樵?1%～100%不發(fā)生AFE的孕婦體內(nèi)也可發(fā)現(xiàn)胎兒細(xì)胞。因此，近年來，提出了部分具有相對特異性的AFE診斷生物學(xué)標(biāo)記物[19]，如神經(jīng)氨酸-N-乙酰氨基半乳糖抗原(STN 抗原) 、糞卟啉鋅、唾液酸鉈抗原、類胰蛋白酶，或C3、C4補(bǔ)體和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(E16)，但這些檢測指標(biāo)在臨床中并發(fā)常規(guī)檢測指標(biāo)，檢測操作成本較高。生物學(xué)標(biāo)記物大致如下：(1)有研究發(fā)現(xiàn)AFE死亡患者血清類胰蛋白酶水平遠(yuǎn)高于對照組，推論其是羊水進(jìn)入母體循環(huán)后，胎兒的抗原物質(zhì)與母體肥大細(xì)胞膜表面的IgE 交聯(lián)導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒的結(jié)果。然而，另外AFE死亡病例研究發(fā)現(xiàn)，在其肺泡、子宮血管和腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)胎兒鱗狀細(xì)胞，但在其死亡后1.5 h并沒有發(fā)現(xiàn)外周靜脈血胰蛋白酶水平的升高。對此，后期研究對AFE相關(guān)的免疫應(yīng)答進(jìn)行了分析并得出結(jié)論，需要在AFE導(dǎo)致患者死亡后5 h內(nèi)監(jiān)測血清類胰蛋白酶水平。(2)最早在1982年，有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體在激發(fā)AFE呼吸窘迫中發(fā)揮了一定的作用，后期的動物實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)羊水可以激活補(bǔ)體，推論補(bǔ)體在經(jīng)典途徑或過敏性肽釋放時可以產(chǎn)生。(3)STN 抗原被證實(shí)在AFE 發(fā)生時，其在母體血液中的濃度可顯著地升高，對STN的監(jiān)測可對AFE的早期診斷提供幫助。(4)糞卟啉鋅是羊水和胎便中少數(shù)存有的特異性物質(zhì)，在孕婦血漿中幾乎無法檢測到，當(dāng) AFE發(fā)病時，孕婦血中的糞卟啉鋅會顯著地升高，其對AFE的早期診斷具有相對特異性指向。以上所做的研究，有學(xué)者指出仍需后期研究進(jìn)一步深入探索和驗(yàn)證，截至目前，仍無法確認(rèn)哪一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)可作為AFE的診斷金標(biāo)準(zhǔn)[20]。

美國曾對AFE的診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了一定的指導(dǎo)意見[21]，即孕產(chǎn)婦如果在宮頸相關(guān)手術(shù)、分娩過程中、剖宮產(chǎn)手術(shù)或產(chǎn)后 30 min 內(nèi)出現(xiàn)如下相關(guān)癥狀可高度懷疑AFE發(fā)生:(1)突然出現(xiàn)急性低血壓或心臟驟停的臨床癥狀；(2)突然出現(xiàn)急性缺氧的臨床癥狀，主要是呼吸困難、血氧飽和度<90%、發(fā)紺等；(3)出現(xiàn)凝血機(jī)制的障礙，出凝血檢查提示血管內(nèi)凝血因子消耗或血管內(nèi)纖維蛋白溶解，且尚未發(fā)現(xiàn)明顯的誘因；(4)對上述臨床表現(xiàn)缺乏有意義或針對性的解釋。

5 預(yù)防及治療

5.1 預(yù)防 在產(chǎn)程中的操作應(yīng)當(dāng)輕柔以避免子宮受損，例如插入壓力導(dǎo)管或破膜操作時均應(yīng)操作輕柔。如果可能的話，剖腹產(chǎn)手術(shù)時也應(yīng)避免胎盤切開。由于最常見的易感因素之一是自然分娩時出現(xiàn)的劇烈宮縮，應(yīng)通過靜脈注射β-腎上腺素能藥物或硫酸鎂來控制劇烈和頻繁的宮縮。此外，必須適度且可控性的使用催產(chǎn)藥物，因?yàn)槠溥^度使用可導(dǎo)致子宮出現(xiàn)劇烈的痙攣性收縮[22]。

5.2 監(jiān)測 應(yīng)對可疑的AFE患者及時進(jìn)行全方位的監(jiān)測，主要包括心電圖檢查、血壓監(jiān)測、24 h出入量、血?dú)?、凝血功能、血常?guī)及血生化的動態(tài)監(jiān)測。有條件的醫(yī)療單位還應(yīng)對可疑AFE患者進(jìn)行呼吸功能、心輸出量、中心靜脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、體循環(huán)阻力等監(jiān)測[23]。

5.3 總體治療 對于高度懷疑存有AFE的孕產(chǎn)婦，若無其他明確的疾病診斷，應(yīng)當(dāng)按AFE治療原則進(jìn)行相應(yīng)的積極治療，即實(shí)驗(yàn)室檢查、積極治療、明確診斷同步進(jìn)行的原則。AFE一旦確診，應(yīng)對孕產(chǎn)婦進(jìn)行積極搶救，總的治療原則[24]：(1)解除患者肺動脈高壓，給予罌栗堿、阿托品、氨茶堿藥物對癥治療。(2)改善患者低氧血癥，血氧下降時盡早給予患者氣管插管，并給予100%氧正壓通氣的氧合和氣道控制，病情嚴(yán)重患者及時行氣管切開術(shù)，以給予肺泡的足夠氧供，避免后期肺水腫發(fā)生。(3)積極進(jìn)行抗過敏和抗休克治療，可給予患者地塞米松及氫化可的松藥物治療。但近期研究認(rèn)為激素可抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，導(dǎo)致清除已激活的凝血因子困難而加重患者DIC癥狀，故反復(fù)應(yīng)用激素時應(yīng)慎重。對于血壓不穩(wěn)定患者，應(yīng)當(dāng)選用晶體液迅速擴(kuò)充血容量，根據(jù)情況給予血管活性藥物如多巴胺及西地蘭。(4)防治DIC 發(fā)生，早期的抗凝治療，應(yīng)使用普通肝素、低分子肝素、華法林等藥物，且在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充各種凝血因子，如纖維蛋白原、冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物及冷沉淀等。抗纖溶治療時可使用氨基己酸、氨甲環(huán)酸等。近年來，國外診治AFE的專家共識認(rèn)為在臨床研究上不適合使用肝素，而推薦使用紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿改善患者凝血功能。(5)防治腎衰竭的發(fā)生，如果患者血容量已恢復(fù)正常并且血壓穩(wěn)定狀態(tài)，每小時尿量仍小于20 ml，給予患者利尿劑仍無效者，提示患者出現(xiàn)急性腎衰竭，盡早進(jìn)行血液透析等治療[25]。

5.4 補(bǔ)充性藥物治療 (1)苯腎上腺素是一種純α1激動藥，在AFE治療早期是一種很好的選擇，可改善患者心功能；(2)血管加壓素有利于避免肺血管收縮；(3)米力農(nóng)或其他磷酸二酯酶抑制劑在患者出現(xiàn)右心衰時可考慮使用；(4)地高辛直接作用于患者心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)，其可導(dǎo)致心肌收縮力量和速度增加，心率減慢，并通過房室結(jié)降低傳導(dǎo)速度；(5)縮宮素是最常用的子宮收縮劑，通過抑制多形核白細(xì)胞的遷移和逆轉(zhuǎn)毛細(xì)血管通透性的增加來減少炎性反應(yīng)；(6)甲基麥角新堿可直接作用于患者子宮平滑肌，引起持續(xù)的強(qiáng)直性子宮收縮作用，減少子宮出血；(7)卡波前列素氨丁三醇，前列腺素類似于地諾前列素，但藥物持續(xù)作用時間較長，產(chǎn)生子宮肌收縮，在胎盤部位引起止血，減少產(chǎn)后出血；(8)重組因子VIIa的成功應(yīng)用已有報(bào)道，但它也與大量的血管內(nèi)血栓形成有關(guān)；(9)抑肽酶可降低AFE患者的出血量；(10)其他抗纖溶藥物，如氨基己酸和氨甲環(huán)酸，已被描述為在產(chǎn)科出血和月經(jīng)過多的管理，也可以考慮在AFE發(fā)生期間使用[26]。

5.5 后期相關(guān)手術(shù)操作 原則上在孕產(chǎn)婦的循環(huán)呼吸功能得到改善并且凝血功能糾正后，應(yīng)當(dāng)及時終止妊娠。孕產(chǎn)婦宮口開而未開全者可行剖宮產(chǎn)手術(shù)；對難以控制的子宮出血孕產(chǎn)婦，在積極抗休克治療時應(yīng)盡早切除子宮；宮口已開全的孕產(chǎn)婦應(yīng)當(dāng)行產(chǎn)鉗或胎吸助產(chǎn)[27]。

5.6 其他治療AFE的新方法 近年來，AFE治療還推薦交換輸血、體外循環(huán)、右心室輔助裝置、子宮動脈栓塞、體外膜肺氧合、快速反應(yīng)團(tuán)隊(duì)(rapid response team，RRT)等。其中，RRT關(guān)鍵是團(tuán)隊(duì)組建、日常團(tuán)隊(duì)演練，而其成員包括護(hù)士、產(chǎn)科醫(yī)師、介入科醫(yī)師、外科醫(yī)師、ICU醫(yī)師、麻醉科醫(yī)師、輸血科醫(yī)師等。RRT被報(bào)道在國外臨床應(yīng)用可有效提高AFE的救治成功率[28,29]。