原發(fā)性肝癌的熱消融治療研究進(jìn)展

徐大偉

在中國原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于胃癌、食管癌，病死率高。因其發(fā)病隱匿，臨床上多無癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬中晚期，且多合并不同程度的肝硬化，肝臟功能儲(chǔ)備差，約80%的患者在首診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1,2]。原發(fā)性肝癌因其獨(dú)特的組織類型對放、化療等常規(guī)治療手段均不敏感。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)被公認(rèn)為是治療原發(fā)性肝癌的首選非手術(shù)治療方法，但對于血供不豐富、體積巨大的肝癌，TACE后殘留、復(fù)發(fā)病灶，由于新生側(cè)支循環(huán)、碘油難沉積等因素的影響，臨床療效欠佳[3-5]。近年來，影像引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺熱消融術(shù)具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全、經(jīng)濟(jì)、療效顯著等特點(diǎn)，已被廣泛用于治療實(shí)體腫瘤，并取得了良好的療效[6-10]。在原發(fā)性肝癌多學(xué)科綜合治療模式下，以射頻、微波為代表的熱消融治療發(fā)揮了越來越重要的作用。

1 主要技術(shù)原理

1.1 射頻消融(radiofrequency ablation RFA) 治療原理是射頻治療儀發(fā)出中高頻射頻波，并利用插入腫瘤組織內(nèi)的射頻治療電極頭端發(fā)出射頻電流，再激發(fā)電極周圍組織細(xì)胞進(jìn)行離子震蕩，離子互相撞擊產(chǎn)生熱量，從而使腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)溫度超過60 ℃，進(jìn)而使細(xì)胞不可逆壞死，同時(shí)使腫瘤周圍的血管組織凝固，阻斷腫瘤供血，防止腫瘤轉(zhuǎn)移[11]。根據(jù)是否外接電極片射頻治療電極可分為單電極和雙電極兩種類型。根據(jù)電極的工作模式又可分為簡易電極、水冷循環(huán)電極、灌注電極及多彈頭電極等。

1.2 微波消融(microwave ablation， MWA) 是將微波天線插入腫瘤組織內(nèi)，通過微波天線導(dǎo)入高頻電磁場在天線探針周圍微波場輻射作用下，瘤體內(nèi)電介質(zhì)的分子、離子隨著高頻電磁場的不斷變化作往返運(yùn)動(dòng)，分子、離子間互相運(yùn)動(dòng)摩擦、碰撞而產(chǎn)生熱能，使局部溫度快速升高到60 ℃以上，從而引起腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，即達(dá)到原位滅活腫瘤[12]。臨床常用的微波治療頻率為2450 MHz和915 MHz。MWA加熱更快速直接，在消融時(shí)間、熱效能方面優(yōu)于射頻；MWA無需連接體外負(fù)極板，受熱沉降效應(yīng)影響小。射頻消融由于腫瘤介質(zhì)的差異，熱效能變化較大，微波探針有特氟龍涂層可防止碳化；射頻針周圍組織碳化，組織阻抗增高后會(huì)影響溫度的擴(kuò)散，部分新的水冷射頻電極的設(shè)計(jì)可防止加熱時(shí)間長電極周圍組織碳化。但在部分毗鄰重要結(jié)構(gòu)特殊部位的消融中，持續(xù)加熱較微波快速加熱更安全可控。微波消融較射頻可以單次做更大直徑的病灶。文獻(xiàn)[13,14]報(bào)道，對5 cm以下單病灶消融，微波和射頻在安全性、消融壞死率、生存期預(yù)后上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 適應(yīng)證與禁忌證

2.1 適應(yīng)證 根據(jù)2009年修訂的《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識》，肝癌熱消融治療的適應(yīng)證：(1)不愿意接受手術(shù)治療的小肝癌患者；(2)病灶直徑≤5 cm或最大直徑≤3 cm的3個(gè)以內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)且肝功能較好的早期肝癌患者：(3)無嚴(yán)重主要器官功能障礙，(4)凝血功能正常或接近正常的肝癌患者；(5)手術(shù)切除后復(fù)發(fā)、肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)等各種原因而不能選擇手術(shù)切除的肝癌患者。

2.2 禁忌證 (1)腫瘤位于肝臟臟面且腫瘤1/3以上體積外裸者；(2)肝功能Child-Pugh C級，腫瘤無明顯界限呈浸潤性生長者；(3)肝臟體積萎縮且病灶過大，預(yù)計(jì)消融范圍達(dá)肝臟體積1/3以上者；(4)圍術(shù)期有出血病史者；(5)彌漫性肝癌合并主要門脈主要分支癌栓者；(6)主要臟器嚴(yán)重衰竭者、嚴(yán)重感染者；(7)無法糾正的出凝血功能障礙者；(8)臨床上不可控制的大量腹腔積液者；神志不清或惡液質(zhì)[15]。

3 主要引導(dǎo)手段

3.1 B超 B超引導(dǎo)應(yīng)用最廣泛，最廉價(jià)。B超引導(dǎo)無輻射，實(shí)時(shí)引導(dǎo)穿刺和監(jiān)測消融，無需增強(qiáng)就可顯示血管結(jié)構(gòu)。缺點(diǎn)：只能二維顯示，腸氣、肋骨和沉積的碘油影響消融的監(jiān)測。

3.2 MRI 無電離輻射，可以清晰地顯示病變，無需增強(qiáng)就可以顯示血管結(jié)構(gòu)和病變與毗鄰血管的關(guān)系，可三維顯示病變。術(shù)中可近實(shí)時(shí)監(jiān)測消融，三維立體評價(jià)消融病灶情況。缺點(diǎn)：磁兼容器械費(fèi)用較高，掃描速度慢，受MRI本身影響部分金屬置入術(shù)后患者無法選擇，臨床上應(yīng)用較少。

3.3 CT 具備以下優(yōu)點(diǎn)：(1)較好的組織分辨率，可清晰地顯示病灶及鄰近結(jié)構(gòu)，尤其對于已行TACE術(shù)的肝癌患者，可以清晰顯示病灶內(nèi)碘油分布；(2)掃描速度快、近實(shí)時(shí)三維重建，可任意方位成像、直接多平面重建、真正三維立體解剖結(jié)構(gòu)顯示；(3)可清晰地顯示消融針；(4)透視輔助光學(xué)導(dǎo)航引導(dǎo)穿刺更加快速、安全、準(zhǔn)確且穿刺成功率高，不受腹腔腸道氣體和肺組織影響，在顯示和引導(dǎo)鄰近膈肌等特殊位置病灶的穿刺消融具有明顯的優(yōu)勢。不足之處：存在電離輻射，術(shù)中不能實(shí)時(shí)顯示[16]。

4 療 效

熱消融技術(shù)的原理決定了其治療的有效性。對實(shí)體腫瘤的熱消融治療是純物理、綠色、無毒的治療，已被廣泛應(yīng)用于肝癌、肺癌、骨轉(zhuǎn)移癌、子宮肌瘤等良惡性實(shí)體腫瘤的治療，并取得了較好的臨床療效。原發(fā)性肝癌熱消融治療療效的評價(jià)通常采用腫瘤治療綜合評價(jià)指標(biāo)，包括臨床一般評價(jià)(患者自覺癥狀和體征改變、生活質(zhì)量的改善、隨訪復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)期生存率)、影像學(xué)評價(jià)(術(shù)后即時(shí)增強(qiáng)CT、MRI、超聲造影的評價(jià)腫瘤壞死率，隨訪期影像學(xué)形態(tài)復(fù)查)、實(shí)驗(yàn)室腫瘤標(biāo)志物濃度變化。

熱消融治療后治療區(qū)域組織細(xì)胞發(fā)生凝固性壞死，在超聲圖像上表現(xiàn)為強(qiáng)回聲、病灶內(nèi)血流消失；CT圖像上病灶密度減低，局部可見氣泡影，增強(qiáng)掃描顯示治療壞死靶區(qū)內(nèi)無強(qiáng)化，靶區(qū)內(nèi)血管結(jié)構(gòu)不強(qiáng)化，治療邊緣可見環(huán)狀強(qiáng)化反應(yīng)帶。筆者認(rèn)為，應(yīng)重視消融術(shù)中及術(shù)后即時(shí)的影像學(xué)評價(jià)，熟識消融治療區(qū)的影像學(xué)變化，盡可能使消融邊界覆蓋腫瘤邊緣5 mm以上，這樣有助于提高腫瘤消融率、降低復(fù)發(fā)率、提高遠(yuǎn)期生存率。

對于3 cm以下的小肝癌，熱消融治療能達(dá)到與手術(shù)切除等同的治療效果[17,18]。這一觀點(diǎn)已經(jīng)得到肝癌綜合治療的多學(xué)科的一致認(rèn)可，并寫入肝癌治療專家共識。朱元元[19]采取隨機(jī)雙盲法對單純TACE和TACE聯(lián)合熱消融治療肝癌進(jìn)行了對照研究，單純TACE有效率為76.19%，聯(lián)合熱消融組有效率為95.24%，進(jìn)一步證實(shí)了肝癌熱消融的有效性。

筆者的經(jīng)驗(yàn)是，對于3 cm以下的小肝癌，無論采取微波或者射頻，只要術(shù)前精心計(jì)劃，術(shù)中規(guī)范仔細(xì)操作，都可以取得根治性消融的效果，5年生存率可以與外科手術(shù)媲美。對于3～5 cm的病灶，采用水循環(huán)微波和多彈頭復(fù)合射頻電極，單純消融完全消融率也能達(dá)到95%以上。對于5 cm以上的病灶，多采取分次、多種介入手段聯(lián)合、序貫治療也能取得最大限度滅活腫瘤，保全器官功能的效果。對于大肝癌和血供豐富的肝癌，熱消融術(shù)前行TACE，或者TACE同步消融可大大提高消融效率、單次腫瘤消融滅活率，從而為進(jìn)一步治療贏得時(shí)間。

5 并發(fā)癥及預(yù)防

肝癌熱消融治療的主要并發(fā)癥有：消融術(shù)后綜合征、膽心反射、肝包膜下血腫、出血、肝膿腫、肝衰竭、膽管損傷、氣胸、胸腔積液、鄰近臟器損傷、血紅蛋白尿、皮膚灼傷等[20-22]。肝癌熱消融術(shù)雖然創(chuàng)傷小、安全性高、療效好，但對于腫瘤位于危險(xiǎn)部位，肝功能、凝血功能較差的患者，仍有一定危險(xiǎn)性。因此，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適的病例，選擇最適合的引導(dǎo)手段，制定最佳手術(shù)計(jì)劃，可以預(yù)防和避免一些嚴(yán)重并發(fā)癥。手術(shù)中密切監(jiān)測生命體征，早期發(fā)現(xiàn)并積極治療并發(fā)癥，可以降低并發(fā)癥的病死率。

筆者的經(jīng)驗(yàn)是：(1)出血發(fā)生率大概為1%，消融術(shù)前對富血供的腫瘤病灶先行TACE術(shù)能有效截?cái)嗄[瘤供血，防止熱能流失，既提高消融效能，又可有效地避免該并發(fā)癥[23]。(2)根據(jù)病灶的位置選擇最佳的引導(dǎo)手段和手術(shù)路徑，選擇穿刺路徑時(shí)盡量避開血管、膽管結(jié)構(gòu)；穿刺病灶時(shí)經(jīng)過部分正常肝組織，近實(shí)時(shí)地術(shù)中監(jiān)測，可避免消融損傷毗鄰病灶的重要臟器，從而避免膽汁漏、腸液漏等嚴(yán)重并發(fā)癥。(3)膈頂部病變，消融前先置入人工胸水，可避免氣胸和膈肌損傷。(4)避免單次大面積消融，對于10 cm以上的較大病灶，一般采取分次消融策略，可防止肝功能嚴(yán)重?fù)p傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。(5)大范圍消融術(shù)后常規(guī)大量輸液、利尿、堿化尿液等治療，可避免肌紅蛋白尿、腎功能嚴(yán)重?fù)p傷的情況發(fā)生。(6)消融完成后，消融針道必須仔細(xì)、徹底，根據(jù)穿刺路徑和電極裸露端長度，確定每次退針的距離和燒灼時(shí)間，可避免腫瘤種植和針道出血等并發(fā)癥。

6 個(gè)體化治療策略

肝癌熱消融技術(shù)是近30年迅速發(fā)展起來的一種新型綠色的腫瘤微創(chuàng)治療技術(shù)，和先進(jìn)的影像學(xué)導(dǎo)引技術(shù)緊密結(jié)合，使治療更加精準(zhǔn)、有效，在臨床上已被廣泛應(yīng)用，取得較好的臨床療效，受到肝癌診療相關(guān)多學(xué)科的廣泛重視。臨床開展此技術(shù)的有放射科、介入科、腫瘤科、肝膽外科等。如何合理選擇熱消融技術(shù)、選擇最適合的導(dǎo)引手段，使肝癌熱消融治療精準(zhǔn)化、個(gè)體化是消融治療的熱點(diǎn)、難點(diǎn)。

筆者認(rèn)為，肝癌熱消融治療個(gè)體化需要做到以下幾點(diǎn)：(1)嚴(yán)格把握肝癌熱消融治療的適應(yīng)證和禁忌證，選擇適合熱消融的患者；(2)熟練掌握各種影像學(xué)導(dǎo)引手段，熟知每種影像學(xué)導(dǎo)引技術(shù)的特性，根據(jù)病灶的位置，選擇最適合的導(dǎo)引手段，必要時(shí)可以采用多種引導(dǎo)手段復(fù)合引導(dǎo)消融手術(shù)。術(shù)中的精確引導(dǎo)、監(jiān)測可大大提高消融效率避免腫瘤殘留復(fù)發(fā)和并發(fā)證發(fā)生；(3)掌握多種消融技術(shù)，個(gè)體化的選擇消融技術(shù)，多種治療手段綜合治療，安全、有效地使消融效能最大化。

綜上所述，在原發(fā)性肝癌多學(xué)科綜合治療模式下，隨著現(xiàn)代先進(jìn)影像導(dǎo)引技術(shù)的快速發(fā)展和熱消融技術(shù)的不斷完善為我們提供了更多的機(jī)遇，肝癌的個(gè)體化熱消融治療無疑將在原發(fā)性肝癌的綜合治療中發(fā)揮越來越重要的作用。