沉默是金

娜塔莎·洛德

一個(gè)全新的醫(yī)藥時(shí)代即將到來

未來的醫(yī)學(xué)史家將把2018年描述為“先進(jìn)”醫(yī)藥成為現(xiàn)實(shí)的元年。我們沒有后見之明，現(xiàn)在很難充分認(rèn)識(shí)每一個(gè)發(fā)展的長遠(yuǎn)意義。然而，從2018年預(yù)期發(fā)生的醫(yī)學(xué)進(jìn)步中可以清楚地看到，我們的世界正要踏入令人興奮的未來醫(yī)藥新時(shí)代。

基于基因或細(xì)胞的療法有時(shí)被稱為先進(jìn)藥物療法，有別于當(dāng)今制藥業(yè)的主流。傳統(tǒng)藥物是小分子化學(xué)藥物或單克隆抗體，阻止人體細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的有缺陷的致病蛋白質(zhì)的活動(dòng)。而先進(jìn)藥物療法大多從產(chǎn)生致病分子的源頭DNA入手。

也許最重要的里程碑將是世界首個(gè)RNAi藥物通過審批。這是由位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司Alnylam所研發(fā)的。其新藥Patisiran會(huì)干擾細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞，將用于治療被稱為家族性淀粉樣變性多神經(jīng)病的罕見神經(jīng)障礙。這一種藥物本身就宣告了一種全新的藥物療法RNAi的到來。更多這樣的新藥物療法將陸續(xù)問世。

基因療法是第二類新藥物療法，將在2018年繼續(xù)向市場進(jìn)軍。這種藥物療法通常把正確的基因封在病毒內(nèi)，然后注入細(xì)胞。由費(fèi)城Spark Therapeutics開發(fā)的基因治療藥物L(fēng)uxturna預(yù)計(jì)將在2018年初獲得批準(zhǔn)，這種一次性基因療法針對的是因遺傳基因錯(cuò)誤而可能導(dǎo)致失明的病人。

近期另外一個(gè)基因療法的臨床試驗(yàn)效果顯著，也很令人興奮，用于治療患有嚴(yán)重脊髓肌肉萎縮癥的嬰兒。接受治療的患者在20個(gè)月大時(shí)達(dá)到了發(fā)育里程碑，例如獨(dú)立坐立，這在以前是不可能的。如果獲得快速審批，可能會(huì)在2018年上市。許多其他公司也都在從事基因藥物療法的研究，其中包括血友病的基因藥物。美國每年有2萬人受這一疾病影響。

另一種稱為CAR-T的新療法也是一種基因療法，有望治愈血癌。醫(yī)生提取病人的T細(xì)胞（構(gòu)成部分免疫系統(tǒng)的一種白細(xì)胞），然后用一種病毒進(jìn)行基因修飾，重新編程后攻擊癌細(xì)胞。世界上第一種治療急性淋巴細(xì)胞白血病的藥物最近獲得批準(zhǔn)。目前約有40家公司正在加緊開發(fā)針對其他癌癥的CAR-T療法，預(yù)計(jì)2018年將有更多CAR-T療法獲得批準(zhǔn)，希望有一天CAR-T療法可用于治療實(shí)體瘤。

最后，直接糾正DNA錯(cuò)誤的基因編輯也將在2018年取得重大進(jìn)展，將出現(xiàn)有關(guān)基因編輯試驗(yàn)的一系列報(bào)道，而且很多試驗(yàn)都是在中國開展的。一項(xiàng)名為CRISPR的新技術(shù)為精確調(diào)整患者的遺傳密碼開辟了道路，大量投資也隨之而來。2018年，利用基因編輯改善肺癌患者免疫系統(tǒng)的重要試驗(yàn)也將完成，結(jié)果令人翹首以待。

從科學(xué)理論到現(xiàn)實(shí)的道路對許多先進(jìn)療法來說都極不平坦。就拿RNAi為例，這個(gè)機(jī)制于1998年由華盛頓特區(qū)卡耐基科學(xué)研究所的安德魯·法爾（Andrew Fire）和伍斯特市馬薩諸塞州癌癥中心的克雷格·梅洛（Craig Mello）發(fā)現(xiàn)。細(xì)胞內(nèi)有種分子稱為信使RNA（mRNA），mRNA將基因信息傳遞給蛋白質(zhì)制造工廠。利用特定的mRNA序列干擾這個(gè)信息，能夠誘發(fā)基因沉默，在有缺陷的或無益的基因造成任何損害之前將其關(guān)閉。

真的管用

在發(fā)現(xiàn)RNAi的時(shí)候，關(guān)閉缺陷基因的前景看起來非常巨大，人們希望可以用這種技術(shù)來治療家族遺傳疾病，以及癌癥和傳染病。法爾和梅洛甚至在2006年因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。當(dāng)年，美國制藥公司默克（Merck）斥資超過10億美元收購了在RNAi方面領(lǐng)先的Sirna Therapeutics公司。最后，雖然這個(gè)機(jī)制的科學(xué)原理沒錯(cuò)，但要將RNAi應(yīng)用于細(xì)胞實(shí)際操作起來卻比任何人想象的都要困難。

多年來，和其他先進(jìn)療法一樣，RNAi被歸到想法好但不切實(shí)際的那一類。但現(xiàn)在情況正在發(fā)生改變。Alnylam制藥公司的新藥Patisiran在最近的臨床試驗(yàn)中療效顯著，預(yù)計(jì)將在2018年獲得批準(zhǔn)。到目前為止，它只能解決RNAi應(yīng)用于肝細(xì)胞的問題，但未來可能會(huì)有所不同。

盡管有所進(jìn)展，但是先進(jìn)藥物價(jià)格昂貴，且治療的是患病人數(shù)少的罕見疾病。未來并非總是如此，企業(yè)必須在需求最緊迫的領(lǐng)域測試新技術(shù)。如果一種疾病必然致死，那么有效藥物的潛在回報(bào)會(huì)讓企業(yè)甘冒更大的風(fēng)險(xiǎn)。一些參與先進(jìn)藥物療法試驗(yàn)的病人已經(jīng)病逝。

有一天，先進(jìn)療法將像如今的生物藥物一樣成為主流，為治療諸如高膽固醇等問題提供更好的選擇。2018年將向那樣的未來邁出重要的步伐。

（譯者：張凌，審譯：康娟）endprint