疏肝寧心調(diào)陰陽方對他莫昔芬療效影響的臨床研究

葉 蓓 卞衛(wèi)和 劉 婕 許巖磊 姚 昶

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京210029）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其中約70%表現(xiàn)為雌激素受體（ER）陽性乳腺癌。內(nèi)分泌治療是ER陽性乳腺癌最主要的治療手段之一，他莫昔芬（TAM）作為絕經(jīng)前后乳腺癌內(nèi)分泌一線治療藥物，仍然是激素依賴性乳腺癌內(nèi)分泌治療的“金標準”[1]。然而他莫昔芬可以產(chǎn)生類似圍絕經(jīng)期綜合征的臨床癥狀，研究證明發(fā)生率達50%～60%，其中出現(xiàn)嚴重的潮熱出汗者可達20%。此類癥狀影響患者的依從性與療效[2]，并導(dǎo)致臨床耐藥的產(chǎn)生[3]。我們既往臨床研究顯示疏肝寧心調(diào)陰陽方可以顯著改善因服用他莫昔芬引起的圍絕經(jīng)癥狀群，同時提高患者的生活質(zhì)量[4-5]。然而，中醫(yī)藥在改善乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的圍絕經(jīng)癥狀的同時，是否會影響內(nèi)分泌治療的療效，是值得探究的問題。本研究觀察疏肝寧心調(diào)陰陽方對他莫昔芬臨床療效的影響，為疏肝寧心調(diào)陰陽方臨床安全性和有效性提供初步證據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年12月江蘇省中醫(yī)院乳腺病科門診ER陽性乳腺癌服用TAM治療的患者70例。采用隨機對照方法分為治療組35例，對照組35例。治療組平均年齡（42.33±5.12）歲；TAM療程為2～3年者12例，3～4年者18例，4～5年者5例。對照組平均年齡（43.43±5.04）歲；TAM療程為2～3年者10例，3～4年者19例，4～5年者6例。2組患者入組時平均年齡、TAM療程以及腫瘤標記物、細胞因子、性激素水平比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]，經(jīng)病理確診為ER陽性乳腺癌。

1.3 納入標準 服用TAM 2年以上并出現(xiàn)類圍絕經(jīng)期綜合征癥狀者，表現(xiàn)為潮熱及出汗、失眠、易激動、抑郁、疑心、眩暈、疲乏、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸等癥狀；中醫(yī)證候?qū)訇庩柺д{(diào)證，表現(xiàn)為面部潮紅、乍寒乍熱、盜汗、失眠健忘、急躁易怒或情志抑郁等（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]）。

1.4 排除標準 不能堅持服用他莫昔芬及腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者；合作欠佳者；既往有精神病史者；正在參加其他臨床試驗者。

2 治療方法

2.1 對照組 繼續(xù)服用枸櫞酸他莫昔芬（揚子江藥業(yè)集團有限公司，批號14121211～16090311），10mg/次，2次/d。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加服中藥疏肝寧心調(diào)陰陽方，處方：春柴胡10g、郁金10g、酸棗仁10g、淡竹葉10g、知母10g、黃柏10g、仙茅10g、仙靈脾10g、白術(shù)10g、白芍10g、川芎10g、蒲公英15g、蛇舌草15g。伴頭痛頭暈者，加川芎、鉤藤、天麻；伴潮熱盜汗者，加浮小麥、糯稻根；疲乏無力者，加黃芪、黨參；夜寐差者，加合歡皮、茯神。

2組均以治療3個月為1個療程，2個療程后評價療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 （1）無病生存期（DFS）、月經(jīng)變化；（2）血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）水平；（3）血清細胞因子白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、細胞壞死因子-α（TNF-α）水平；（4）性激素血清雌二醇（E2）及促卵泡成熟素（FSH）水平。

3.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有計量結(jié)果用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者觀察期間DFS、月經(jīng)變化情況 見表1。

3.3.2 2組患者治療前后腫瘤標志物含量比較 見表2。2組治療前后組內(nèi)與組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3.3.3 2組患者治療前后細胞因子含量比較 見表3。

3.3.4 2組患者治療前后性激素水平比較 見表4。

4 討論

他莫昔芬導(dǎo)致的臨床不適癥狀群，嚴重影響到患者的生活質(zhì)量與治療依從性，由此可能間接影響其療效發(fā)揮[8]，甚至產(chǎn)生耐藥，進而降低患者無病生存期、總生存期[9]。中醫(yī)藥改善他莫昔芬造成的臨床不適癥具有獨特優(yōu)勢，但也有研究者質(zhì)疑中醫(yī)藥是否通過降低乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床療效來緩解其臨床不適。

表1 治療組與對照組觀察期間DFS率及月經(jīng)變化情況比較 例

表2 治療組與對照組治療前后腫瘤標志物含量比較

表3 治療組與對照組治療前后血清細胞因子水平比較

表4 治療組與對照組治療前后性激素水平比較

現(xiàn)代臨床試驗顯示，采用卵巢抑制可進一步提高內(nèi)分泌治療的臨床療效[10]，因此本研究觀察疏肝寧心調(diào)陰陽方對內(nèi)分泌治療后患者性激素水平變化而間接評估對他莫昔芬功效影響。研究顯示化療后有86%患者產(chǎn)生“化療致閉經(jīng)”（CIA），后期近40%CIA患者會恢復(fù)月經(jīng)來潮，月經(jīng)狀況能間接反映患者卵巢功能，評估他莫昔芬療效[9-13]。雌激素水平增加會干擾他莫昔芬對腫瘤細胞的抑制作用，增加腫瘤新生血管生成，提高乳腺癌細胞惡性程度，故雌激素水平在一定程度上也能夠反映他莫昔芬療效[14]。本研究結(jié)果表明，加用疏肝寧心調(diào)陰陽方干預(yù)后，患者月經(jīng)變化率顯著高于對照組，雌激素水平顯著下降，提示疏肝寧心調(diào)陰陽方可能通過調(diào)節(jié)FSH、E2水平抑制卵巢功能，間接提高他莫昔芬抗腫瘤療效。降低機體雌激素水平會加重圍絕經(jīng)期癥狀，但乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療時引起的癥狀是由于他莫昔芬競爭性結(jié)合雌激素受體，使人體雌激素失效，因此此類患者雌激素水平高低與臨床圍絕經(jīng)期癥狀無關(guān)。生理狀態(tài)下，降低機體雌激素水平會加重圍絕經(jīng)期癥狀，而乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療期，由于他莫昔芬競爭性結(jié)合雌激素受體，使人體雌激素失效，此類患者臨床圍絕經(jīng)期癥狀并非由其雌激素水平?jīng)Q定。機體雌激素功能消失，產(chǎn)生的一系列神經(jīng)、精神及心血管癥狀，如煩躁、焦慮、潮熱、心悸、胸悶、失眠等，我們既往采用疏肝寧心調(diào)陰陽方治療，療效顯著[4-5]，本研究則進一步顯示本方能提高患者卵巢功能，因而不會影響患者內(nèi)分泌治療功效。

IL-6、IL-8、TNF-α是反映乳腺癌患者炎癥水平的重要細胞因子，與乳腺癌的不良預(yù)后、耐藥、轉(zhuǎn)移有關(guān)，能夠促進腫瘤血管的新生和腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[15-17]。本研究結(jié)果顯示疏肝寧心調(diào)陰陽方能顯著降低患者IL-8、TNF-α水平，提示其具有通過調(diào)節(jié)患者炎癥狀態(tài)改善預(yù)后與降低耐藥性的潛在功效。CEA、CA125、CA153是臨床檢測乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要腫瘤標記物[18]，我們的研究也發(fā)現(xiàn)疏肝寧心調(diào)陰陽方對CEA、CA125、CA153有一定下調(diào)趨勢，也提示疏肝寧心調(diào)陰陽方至少不會降低內(nèi)分泌治療功效，是否具有潛在減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，增加內(nèi)分泌治療療效，今后還需要擴大樣本量進一步驗證。DFS延長代表著臨床獲益，是乳腺癌療效的公認指標，目前是臨床研究的主要研究終點。本小樣本前瞻性研究，觀察了半年患者DFS，2組患者均無轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，DFS均為100%。一般臨床研究激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療5年生存率可達90%以上，而如果半年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，屬于內(nèi)分泌治療原發(fā)性耐藥[19]，因此本研究結(jié)果證實疏肝寧心調(diào)陰陽方臨床使用半年，不會引起內(nèi)分泌耐藥，間接提示疏肝寧心調(diào)陰陽方不影響內(nèi)分泌治療功效。

綜上所述，前期研究證明疏肝寧心調(diào)陰陽方可以顯著改善患者因服用TAM出現(xiàn)的圍絕經(jīng)癥狀群，本研究進一步提示疏肝寧心調(diào)陰陽方聯(lián)合內(nèi)分泌治療，可緩解TAM副作用。今后我們將進一步擴大觀察的樣本量，延長觀察周期，進一步探索疏肝寧心調(diào)陰陽方聯(lián)合內(nèi)分泌治療的協(xié)同增效功效與機制。

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