嬰兒猝死綜合征研究現(xiàn)狀

朱金秀 盧喜烈 魯楠 何卓喬 嚴(yán)靜怡 譚學(xué)瑞

嬰兒猝死綜合征(sudden infant death syndrome,SIDS)是嬰兒死亡的重要原因。由于缺乏明確的病理生理學(xué)機(jī)制,死亡后才能明確診斷是SIDS的突出特點(diǎn),其診斷依據(jù)建立在排除基礎(chǔ)上。通常情況下,嬰兒在睡眠過程中被發(fā)現(xiàn)死亡。突然發(fā)生的、不明原因的、健康嬰兒的死亡顯然是家庭的悲劇。即使經(jīng)過深入調(diào)查,包括詳細(xì)的尸檢和所有輔助檢查,如組織學(xué)、微生物學(xué)、病毒學(xué)、毒理學(xué),仍有約70%～80%的嬰兒猝死是無法解釋的[1]。2013年美國心律學(xué)會(HRS)、歐洲心律學(xué)會(EHRA)、亞太心律學(xué)會(APHRS)專家共識將不明原因的嬰兒猝死納入遺傳性心律失常范圍[2]。SIDS是發(fā)達(dá)和發(fā)展中國家重要的公共健康問題,但目前尚缺乏有效的篩選流程和新生兒/嬰兒心電圖特征與SIDS對應(yīng)的臨床流行病學(xué)研究資料，以及已知的遺傳性心律失常致病基因與SIDS之間的機(jī)制研究。我們針對上述內(nèi)容綜述如下。

1 猝死定義

猝死在臨床上定義為看似健康的人在短期內(nèi)(一般從急性癥狀開始不超過1 h),自然或意外死亡[3]。85%以上的猝死由心臟原因?qū)е?即心源性猝死(sudden cardiac death,SCD),每10萬人中約有50～100人由SCD導(dǎo)致死亡[4]。35歲以下的SCD患者, 24%～31%由冠狀動脈疾病導(dǎo)致,17%～37%與心肌病相關(guān),31%～35%肉眼和組織學(xué)檢查無法確定病因,經(jīng)DNA檢測尸檢陰性的死亡病例中約53%存在已知的遺傳性心律失常[5]。

2 嬰兒猝死綜合征定義

看似健康的嬰兒在睡眠中(包括晚上、早晨或午睡后)突然意外死亡的現(xiàn)象稱為SIDS或者“嬰兒猝死”。自1969年西雅圖第二屆嬰兒猝死病因國際會議上提出嬰兒猝死的概念,SIDS的定義被不斷補(bǔ)充和更新[6-7]。綜合流行病學(xué)危險因素、病理特征以及輔助實(shí)驗(yàn)結(jié)果后,Krous等[8]定義SIDS:年齡<1歲的嬰兒在睡眠過程中突然意外死亡,經(jīng)過深入調(diào)查仍然無法解釋其原因,調(diào)查包括完整的尸檢、死亡現(xiàn)場檢查和臨床病史回顧。此定義強(qiáng)調(diào)猝死發(fā)生于睡眠狀態(tài),并需要對死亡情況進(jìn)行評估，是目前應(yīng)用最廣泛的定義。

3 嬰兒猝死綜合征流行病學(xué)

連續(xù)隨訪5年的研究結(jié)果顯示,1～19歲青少年群體中,1～2歲幼兒發(fā)生SCD的概率最高[9]。分年齡段研究猝死流行病學(xué)特征有利于制定個性化診斷和預(yù)防策略。不同國家、族群、性別以及一年中不同季節(jié)SIDS的患病率均有差異,活產(chǎn)嬰兒中總發(fā)病率約0.5‰～2.5‰[10-11]。時至今日,SIDS仍是美國以及其他發(fā)達(dá)國家嬰兒死亡的主要原因,約占嬰兒總死亡率的33%[12]。在我國,SIDS約占嬰兒總死亡率的11.9%,僅次于肺炎和先天畸形[13]。

嬰兒出生后1～2周內(nèi) SIDS較少見,90%的SIDS發(fā)生于3周之后,第3周～4個月為高峰,6個月后罕見,平均死亡年齡(2.9±1.9)個月,約60%為男嬰[14-15]。雙胞胎SIDS的發(fā)生率高于單胎(1.3‰vs. 0.7‰),這種現(xiàn)象在某種程度上反映了雙胞胎早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒的發(fā)病率更高[16]。

4 嬰兒猝死綜合征危險因素及可能機(jī)制

SIDS相關(guān)的危險因素,一方面包括環(huán)境誘發(fā),例如俯臥睡眠、睡眠環(huán)境、高溫、季節(jié)以及尼古丁暴露;另一方面是尚不清晰的生物因素,可能涉及心臟功能、腦干傳導(dǎo)功能、呼吸調(diào)節(jié)功能和免疫系統(tǒng)的基因[11-17]。

俯臥睡眠是已經(jīng)確定的重要的SIDS危險因素,與窒息相關(guān)的危險因素還包括床上覆蓋物以及和監(jiān)護(hù)人同床睡眠[18-19]。吸煙是SIDS的獨(dú)立危險因素,母親在孕期吸煙或嬰兒出生后暴露在煙霧環(huán)境中均與SIDS相關(guān)[20-21],在智利約1/3的SIDS由產(chǎn)前吸煙導(dǎo)致[22]。乙醇與SIDS的相關(guān)性尚存爭議,Blair等[23]研究發(fā)現(xiàn),與對照組相比，SIDS組的母親飲酒率高,但在矯正了吸煙等混雜因素后兩組間無差異。然而,McDonnell-Naughton等[24]研究結(jié)果顯示,SIDS患兒的母親在懷孕期間比對照組飲酒率更高、飲酒量更大。另有研究發(fā)現(xiàn),懷孕期間每天攝入400 mg及以上咖啡因(相當(dāng)于4杯以上咖啡)增加SIDS的風(fēng)險[25],但也有研究者認(rèn)為是存在其他混雜因素導(dǎo)致[26]。此外,嬰兒看護(hù)中心具有較高的SIDS發(fā)生率,發(fā)生機(jī)制尚不明確,有研究者認(rèn)為可能與睡眠不足導(dǎo)致嬰兒更深層睡眠和覺醒障礙有關(guān)[27-28]。

上述SIDS的危險因素,如俯臥睡眠、頭部覆蓋、共用床位、吸煙、飲酒和咖啡因都是可以避免或改變的。然而,“三重風(fēng)險模型”中考慮的風(fēng)險因素并非如此。近年來研究者提出眾多關(guān)于SIDS死亡原因和機(jī)制的假說,包括炎癥、血清素異常和代謝紊亂。最具影響力的假說是Filiano等[29]提出的“三重風(fēng)險模型”,即SIDS由多種因素導(dǎo)致和誘發(fā),其發(fā)生和發(fā)展機(jī)制包括內(nèi)源因素、外源因素和誘發(fā)因素(圖1)。例如,胎兒在母體發(fā)育過程中,可能由于孕婦吸煙而形成了一個易感嬰兒,這類嬰兒出生以后的發(fā)育關(guān)鍵時期如遇到炎癥等外源性因素的刺激,則可能大大增加SIDS的風(fēng)險。

三重風(fēng)險模型提出后,多種內(nèi)源、外源因素被發(fā)現(xiàn)與SIDS相關(guān)[19]。內(nèi)源風(fēng)險因素定義為“影響易感性的遺傳或環(huán)境因素”,包括非洲裔美國人、男性、早產(chǎn)(<37孕周出生)、低體質(zhì)量和孕期吸煙或飲酒等,外源風(fēng)險因素定義為“死亡時可能會增加易感嬰兒猝死風(fēng)險的物理應(yīng)激”如上呼吸道感染、高溫環(huán)境等。三重風(fēng)險模型強(qiáng)調(diào)了SIDS的綜合性,遺傳傾向、生長發(fā)育過程中的已知危險因素和環(huán)境因素(包括病毒和細(xì)菌)都在SIDS中發(fā)揮作用。大量假說主要集中在呼吸或心功能的穩(wěn)態(tài)控制異常,但SIDS的根本原因仍不清楚。

圖1 嬰兒猝死綜合征的三重風(fēng)險模型

5 遺傳易感性

近年來,與SIDS相關(guān)的基因突變和多態(tài)性受到廣泛關(guān)注,與SIDS相關(guān)的基因包括參與自主神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育的基因(PHOX2a,RET,ECE1,TLX3 和EN1)、尼古丁代謝酶、參與免疫系統(tǒng)、能量產(chǎn)生、血糖代謝、體溫調(diào)節(jié)和線粒體活性的基因等[30]。

腦干中的5-羥色胺(5-HT)網(wǎng)絡(luò)在SIDS研究領(lǐng)域中備受關(guān)注,血清素是神經(jīng)和免疫系統(tǒng)相互作用的重要媒介,而大腦可能是SIDS患兒免疫反應(yīng)導(dǎo)致腦脊液中IL-6水平升高引發(fā)致死機(jī)制的靶器官。炎癥是SIDS中不可忽視的誘因,超過40%的嬰兒在發(fā)生猝死的前兩周內(nèi)有輕微上呼吸道感染癥狀。Blackwell等[31]發(fā)現(xiàn)幾種促進(jìn)炎癥反應(yīng)失控的基因多態(tài)性,特別是導(dǎo)致抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素10(IL-10)失活或促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1β和IL-6過表達(dá)的基因多態(tài)性與對照組比較增加SIDS的發(fā)病率。SIDS與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性被相繼報道,研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病患者的腦脊液中VEGF水平顯著升高,提示組織缺氧可能在SIDS中起重要作用[32]。其他炎癥過程可能位于消化道、神經(jīng)系統(tǒng)和血液中[10],不受控制的炎癥介質(zhì)的釋放以及其毒性是SIDS發(fā)生的重要因素。常染色體隱性遺傳病中鏈酰基輔酶A脫氫酶(MCAD)缺乏導(dǎo)致的脂肪酸氧化障礙,也是SIDS的致病基因,約7.3%的SIDS由MCAD遺傳缺陷導(dǎo)致?；蚪M學(xué)研究中主要的限制是不同種族之間的遺傳變異,不同研究結(jié)果間很難進(jìn)行比較。

6 遺傳性心律失常與嬰兒猝死綜合征

青少年群體的猝死通常由原發(fā)性心律失常綜合征引起,死亡原因?yàn)殡姽?jié)律紊亂而非機(jī)械泵衰竭[33]。潛在的遺傳基礎(chǔ)是必要條件,包括結(jié)構(gòu)性心臟病和遺傳性心律失常[34-35]。常見的遺傳性心律失常包括長QT綜合征(LQTS)、兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)、Brugada綜合征(BrS)和短QT綜合征(SQTS)。SIDS為排除性診斷,需排除結(jié)構(gòu)性心臟病，因此推測SIDS多由遺傳性心律失常誘發(fā)電紊亂導(dǎo)致[36]。

雖然SIDS是多因素共同作用的結(jié)果,然而心電圖和分子生物學(xué)研究已經(jīng)闡明了它與遺傳性心律失常之間的關(guān)聯(lián)性[37-38]。繼Arnestad等[39]研究發(fā)現(xiàn)約12%的SIDS由LQTS導(dǎo)致后,BrS、CPVT以及SQTS都被列為SIDS可能的致死原因[40-41]。截至目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)十個基因突變與上述離子通道疾病相關(guān)(表1),其中4個最常見:SCN5A、KCNQ1、KCNH2、和RyR2,分布如下:LQTS (KCNQ1 40%,KCNH2 30%和SCN5A15%),BrS(SCN5A25%),CPVT(RyR2 50%),SQTS(KCNQ1 30 %、KCNH2 20%)[42]。遺傳性心律失常疾病相關(guān)的基因[43]見表1。

表1 遺傳性心律失常疾病相關(guān)的基因

6.1 長QT綜合征

LQTS患病率約1/2000,是編碼心臟離子通道或調(diào)節(jié)其活性的蛋白質(zhì)基因突變導(dǎo)致的與心肌動作電位離子控制有關(guān)的常染色體顯性遺傳性疾病,心室復(fù)極時間延長,室性心律失常和SCD風(fēng)險增加是LQTS的顯著特點(diǎn)[44]。LQTS至少有16種基因亞型,體表心電圖大多表現(xiàn)為QT間期延長,研究結(jié)果證明,新生兒心電圖QT間期篩查對SIDS以及青少年、成人的SCD風(fēng)險評估具有重要價值,嬰兒期間經(jīng)歷心臟驟停的LQTS患兒,在未來十年中是心臟驟停甚至猝死的高風(fēng)險人群[45-46]。Yoshinaga等[47]研究了1058名從出生至1歲嬰兒的QT間期變化,研究結(jié)果顯示出生后6～11周是新生兒-嬰兒生長發(fā)育過程中QTc間期最長的年齡段。這恰巧與SIDS流行病學(xué)特征基本吻合,進(jìn)一步佐證QT間期延長與SIDS的相關(guān)性。然而,約25%的LQTS基因陽性患者QT/QTc間期正常,但與其他LQTS基因型陰性的兄弟姐妹相比,危及生命事件依然增加。因此,傳統(tǒng)的QT/QTc間期測量可能會遺漏潛在的LQTS患者[48]。T波形態(tài)標(biāo)記作為補(bǔ)充篩查工具,可進(jìn)一步完善心電圖對LQTS患者的篩查,并在增加敏感性的基礎(chǔ)上根據(jù)不同形態(tài)區(qū)分亞型[49]。

6.2 Brugada綜合征

BrS是一種常染色體顯性遺傳性疾病,表型多變,外顯率低于LQTS,患病率0.01%～1%,其中亞裔人群患病率最高,是東南亞健康青年死亡的主要原因[50]。BrS特點(diǎn)是無心臟結(jié)構(gòu)異常的患者心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)ST抬高[51](圖2),突然死亡可能是BrS的首發(fā)癥狀。約25%的BrS與SCN5A基因突變相關(guān),另外17個基因變異體僅占確診病例的5%,70%的BrS不能確定基因突變類型[51]。較少有人在嬰幼兒人群關(guān)注BrS,最近的研究發(fā)現(xiàn)BrS和SIDS具有相同的易感突變基因GPD1L和SCN1B/SCN1Bb,兩者均可致心臟鈉離子通道功能喪失,誘發(fā)SCD[52-53]。心電圖檢查對BrS有重要的診斷以及預(yù)警意義。研究發(fā)現(xiàn),BrS患者在Ⅰ導(dǎo)聯(lián)存在寬大的S波、碎裂QRS波、早期復(fù)極均是預(yù)測BrS患者惡性室性心律失常、心臟性猝死的獨(dú)立危險因素[54-56]。

圖2 Brugada波心電圖表現(xiàn)

6.3 兒茶酚胺敏感性多形性室速

CPVT是常染色體顯性遺傳性疾病,心臟性猝死往往為第一臨床表現(xiàn)。CPVT發(fā)病率約1/10 000,但發(fā)病率可能被低估,Jiménez-Jáimez等[57]發(fā)現(xiàn)14%的尸檢陰性患者與CPVT相關(guān)基因突變有關(guān)。心臟RYR2(60%)受體與參與鉀離子通道編碼的KCNJ2(5%～10%)突變是導(dǎo)致CPVT的主要分子基礎(chǔ)[58]。雙向型、多型室性心動過速是CPVT的典型心電圖表現(xiàn)[59](圖3)。約30%的CPVT在兒童期發(fā)病,心電圖在小兒CPVT的診斷中具有重要價值[60]。

圖3 兒茶酚胺敏感性多形性室速的心電圖表現(xiàn)

6.4 短QT綜合征

與LQTS相反,SQTS以心臟復(fù)極加速,心電圖QT間期縮短為特征,但同樣增加心臟性猝死風(fēng)險。目前用于確定SQTS診斷的QT間期低限不同,普通人群中QTc<360 ms者約2%,<340 ms者約0.5%,而<300 ms者僅0.003%[61-62]。與LQTS相比,SQTS患者的心律失常更易發(fā)生于安靜狀態(tài),這與SIDS的發(fā)病狀況類似[63]。

6.5 早期復(fù)極

早期復(fù)極與BrS有相似的心電圖表現(xiàn),定義為心電圖至少在兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)伴隨J點(diǎn)抬高(≥0.1 mV,除V1～V3導(dǎo)聯(lián))出現(xiàn)J波、QRS末端切跡或者R波降支頓挫[64-65]。早期復(fù)極與房性、室性心律失常和心臟性猝死風(fēng)險增加有關(guān),目前研究范圍尚未涉及嬰兒群體,但研究發(fā)現(xiàn)早期復(fù)極常伴隨LQTS、BrS、SQTS疾病出現(xiàn),并且進(jìn)一步增加心律失常事件的風(fēng)險[66]。

雖然研究者們一直在探索,迄今為止還缺乏SIDS有效篩查手段?；蚝Y查受實(shí)驗(yàn)室條件、經(jīng)濟(jì)條件等限制,很難在新生兒中廣泛應(yīng)用。成本低廉、可靠有效的檢測手段是SIDS篩查、早期干預(yù)降低死亡率的關(guān)鍵技術(shù)。心電圖描記術(shù)簡單、無創(chuàng)、廉價、易行,尤其對遺傳性心律失常誘發(fā)的SIDS有重要的篩查、預(yù)警和診斷意義。少有人跟蹤到新生兒-嬰兒-幼兒期的連續(xù)心電記錄,而新生兒-嬰兒階段是母嬰共體向獨(dú)立個體循環(huán)模式轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時期,血流動力學(xué)以及心臟功能發(fā)生巨大變化。因此,新生兒-嬰兒心電圖具有復(fù)雜多變性,這些復(fù)雜變化詮釋著胎兒脫離母體后適應(yīng)循環(huán)系統(tǒng)血流動力學(xué)的動態(tài)變化、胎兒和新生兒心肌的不同生理特征以及在以后的生長發(fā)育中心臟在胸腔的位置、方向變化[67]。然而,心電圖檢查并非新生兒常規(guī)檢查項(xiàng)目;其次,缺乏基于心電學(xué)的SIDS高危人群的篩查預(yù)警指標(biāo)。新生兒復(fù)雜多變的心電圖現(xiàn)象中可能蘊(yùn)含著SIDS有關(guān)的特征性改變,特別是與SIDS有重要相關(guān)性的遺傳性心律失常性疾病的心電圖學(xué)特征。通過流行病學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)、提取、分析、總結(jié)這些心電圖學(xué)特征,建立基于新生兒心電圖的早期SIDS高危嬰兒篩查指標(biāo)體系對于早期預(yù)防、干預(yù)SIDS有科學(xué)和實(shí)踐價值。

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