先天性脊柱畸形合并泌尿系畸形患者的腎功能評估

高正超，劉儉濤，牛斌斌，李宇歡，梁 輝，李浩鵬，賀西京

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院骨科，陜西西安 710004)

先天性脊柱畸形是指由椎體形成缺陷或分節(jié)障礙導致的脊柱在矢狀位、冠狀位或軸位的位置偏離正常，表現(xiàn)為脊柱側凸、前后凸和旋轉畸形[1]，被認為是在脊柱的胚胎發(fā)育期間受到致畸因子的作用而形成[2]。脊柱的發(fā)育來源于中胚層，與其相同起源的器官系統(tǒng)有骨骼肌、心血管系統(tǒng)以及泌尿生殖系統(tǒng)，因此先天性脊柱畸形常常合并其他系統(tǒng)畸形[1]。先天性泌尿系統(tǒng)畸形指以泌尿系統(tǒng)結構性或功能性缺陷為特征的一組先天性畸形，主要表現(xiàn)在腎臟和尿道，因此又稱為先天性腎臟和尿路畸形(congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT)[3]。

研究報道，約11%～37%的先天性脊柱畸形患者合并泌尿系統(tǒng)畸形，且泌尿系統(tǒng)畸形是其最常見的合并畸形之一；大部分患者在早期無任何臨床癥狀,因不影響脊柱畸形的外科治療而不被發(fā)現(xiàn)[4-6]。然而，CAKUT是導致兒童終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)和接受腎替代治療(renal replacement therapy, RRT)的主要原因,且CAKUT患者接受RRT的年齡要明顯小于非CAKUT患者(31歲vs. 61歲)[7-9]。與其他系統(tǒng)不同，CAKUT因其位置隱匿且大部分患者沒有任何臨床癥狀而常常被忽略，一些患者就診時就已經(jīng)發(fā)生了腎臟不可逆性損害甚至是ESRD。

目前的文獻報道均聚焦于先天性脊柱畸形合并泌尿系統(tǒng)畸形的流行病學、形態(tài)學和病理學等，該類患者的腎功能狀況未見相關文獻報道。因此，本研究通過前瞻性募集先天性脊柱畸形合并泌尿系統(tǒng)畸形的患者，并與年齡、體質量相近的健康兒童做比較以評估先天性脊柱畸形合并泌尿系統(tǒng)畸形患者的腎功能。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性地收集2015年8月-2017年5月于西安交通大學第二附屬醫(yī)院就診的先天性脊柱畸形合并泌尿系畸形的患者，同時，在本院健康體檢中心選取年齡和體質量接近的健康兒童?；颊呒{入標準：①診斷明確的先天性脊柱畸形合并先天性腎臟和尿路畸形的患者。其椎體異常可根據(jù)HEDEQUIST[10]提出的分型方法分為：Ⅰ型，椎體形成障礙，包括楔形椎、半椎體和蝶形椎畸形；Ⅱ型，椎體分節(jié)障礙，包括一側“骨橋”和阻滯椎；Ⅲ型，為前兩型的混合。先天性腎臟和尿路畸形指包含以下一項或多項：腎缺如、異位腎、馬蹄腎、雙集合系統(tǒng)、腎盂輸尿管連接部梗阻、膀胱輸尿管反流、巨輸尿管癥、輸尿管異位開口、尿道下裂等；②不合并心肺肝腎等器官疾病。排除標準：①近期服用對腎臟有影響的藥物；②家長或患者本人不同意參與本研究，未簽署書面知情同意書者。健康兒童的納入標準：①年齡、體質量與患者匹配；②不合并心肺肝腎等器官疾病。排除標準：與患者的排除標準一致。

1.2 實驗室與影像學檢查 收集所有研究對象的隔夜空腹靜脈血以及清潔中段晨尿，分別用于血常規(guī)、生化測試、尿常規(guī)、尿腎臟早期損傷標記物的檢測。所有的實驗室檢查均在本院檢驗中心執(zhí)行。尿微量白蛋白(mALB)、α1-微球蛋白(α1-MG)和β2-微球蛋白(β2-MG)質量濃度的測定采用散射免疫比濁法(各指標參考范圍分別為：0～30 mg/L；0～12 mg/L；0～0.23 mg/L)；尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)的測定采用比色法(參考范圍為：0.3～12 U/L)。

所有患者在接受全面體格檢查后，先接受超聲檢查(心臟彩超、腹部器官彩超)以明確心臟、腹部器官是否存在合并畸形，進而再接受X線、CT掃描以及MRI檢查，進一步明確脊柱畸形與合并畸形的診斷。健康兒童只做系統(tǒng)查體、實驗室檢查以及超聲檢查，不做放射性檢查。

1.3 數(shù)據(jù)收集 收集所有研究對象的年齡、性別、體質量、體格檢查以及生化檢查結果。此外，收集患者的脊柱畸形類型、合并的畸形、既往病史等信息。以肝功能檢查同時結合影像學檢查評價研究對象的肝功能；以左室射血分數(shù)結合影像學檢查來評價研究對象的心功能；以血肌酐、尿素、胱抑素C以及估計腎小球濾過率(eGFR)等指標來評價研究對象的一般腎功能；以mALB、α1-MG、β2-MG以及NAG等指標來評價研究對象的早期腎功能。

2 結 果

2.1 研究對象的一般資料 共前瞻性收集到30例患者和20例健康兒童。30例患者中，有2例患者同時合并有腎臟和尿道畸形(其中1例診斷為脊柱側凸、腎盂輸尿管連接部狹窄并腎積水，該患者曾于5月齡時對輸尿管連接部狹窄行手術治療，治療后腎積水消失，且患者本次腎臟影像學檢查未見明顯異常，因此將該患者歸于尿路畸形組；另1例患者為左側重復腎，與正常腎融合，同時合并雙集合系統(tǒng)，但無開口異常，考慮到重復腎與正常腎融合，而輸尿管開口無異常，因而把該患者歸于腎臟畸形組)。合并尿道下裂、腎盂輸尿管連接部狹窄的患兒均已在早期接受治療。先天性椎體畸形合并泌尿系統(tǒng)畸形統(tǒng)計情況見表1。

按畸形的部位將30例患者分為腎臟畸形組16例、尿道畸形組14例。各組的人口統(tǒng)計學特征以及實驗室基線數(shù)據(jù)見表2，其基線資料的比較未見有統(tǒng)計學差異。

2.2 血清一般腎功能指標 30例患者除體格檢查發(fā)現(xiàn)手術瘢痕以及影像學表現(xiàn)外，均無泌尿系方面的臨床癥狀。尿常規(guī)以及一般腎功能指標均未見明顯異常。與健康對照組相比，腎臟畸形組與尿路畸形組的血清肌酐、尿素、胱抑素C以及eGFR均未見統(tǒng)計學差異(圖1)。

2.3 早期腎功能指標 腎臟畸形組與尿路畸形組的mALB、α1-MG、β2-MG以及NAG濃度均高于健康對照組，僅mALB、α1-MG以及NAG濃度在3組之間具有統(tǒng)計學差異(圖2A、2B和2D)，而β2-MG濃度未見統(tǒng)計學差異(圖2C)。與尿路畸形組相比，腎臟畸形組的mALB以及NAG濃度顯著性增高，且存在統(tǒng)計學差異(圖2A和2D)。

表1 先天性脊柱畸形合并泌尿系畸形的統(tǒng)計表

Tab.1 Summary of malformations in congenital spinal deformities children with urinary malformations

畸形類型畸形例數(shù)比例(%)椎體Ⅰ1446.67Ⅱ826.67Ⅲ826.67腎臟孤立腎723.33異位腎413.33馬蹄腎26.67重復腎26.67異位融合腎13.33尿路尿道下裂516.67雙集合系統(tǒng)26.67腎盂輸尿管連接部狹窄310.00神經(jīng)源性膀胱26.67膀胱輸尿管反流13.33輸尿管開口異位13.33

表2 研究對象的人口統(tǒng)計學特征及實驗室基線數(shù)據(jù)

Tab.2 Demographic characteristics and laboratory baseline data of the subjects

特征腎臟畸形組尿路畸形組健康對照組P值年齡(歲)11.19±2.3410.93±2.6211.90±2.710.408性別(男/女)10/68/612/80.956體質量(kg)40.54±9.7442.31±11.1040.42±8.220.831左室射血分數(shù)(%)59.94±1.9559.92±1.9060.10±1.560.949白蛋白(g/L)44.04±3.4443.61±3.1844.41±3.100.780血紅蛋白(g/L)130.50±6.90133.86±7.93131.50±6.340.413血細胞比容(%)39.09±2.0038.93±1.7338.84±2.360.937血尿酸(μmol/L)266.25±51.65263.50±46.37269.05±50.090.949

圖1 3組血清腎功能指標的比較

Fig.1 Comparison of serum renal function biomarkers in the three groups

3 討 論

腎功能評估的金標準是注入技術，如菊粉、乙二胺四乙酸等的清除率[11-12]，但該技術具有有創(chuàng)、費時、操作繁瑣等缺點，尤其是針對年齡較小的兒童。血清肌酐、尿素、胱抑素C以及eGFR等是常用而且重要的評價患者腎功能狀態(tài)的指標。研究報道：血清肌酐是最常應用、最重要的參數(shù)[12]；血清胱抑素C水平是評價

圖2 3組尿液的早期腎功能指標的比較

Fig.2 Comparison of early renal function biomarkers in urinary in the three groups

aP<0.05，腎臟畸形組與健康對照組比較；bP<0.05，腎臟畸形組與尿路畸形組比較；cP<0.05，尿路畸形組與健康對照組比較。除尿β2-MG外，其余3項指標組間比較具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

腎臟功能更精確、更特異的指標，其水平代表著腎小球濾過率功能，且被認為比血清肌酐更敏感[13]；而eGFR被普遍認為是評價腎功能最好的總體指標[14]。因此，我們選取以上指標來評價患者的一般腎功能。正常情況下，以上指標的內(nèi)源性產(chǎn)生是一個常量，其血漿水平代表著腎小球濾過功能。當腎小球濾過功能發(fā)生損傷而下降時，該類指標濃度則上升。然而，以上指標的產(chǎn)生與生長發(fā)育、體質量、肌肉的發(fā)達程度具有顯著的正向線性關系。因此，本研究選取年齡、性別、體質量等相近的健康兒童作為對照組，來消除以上因素對結果產(chǎn)生的影響。

腎臟畸形組、尿路畸形組與健康對照組相比，結果顯示：血清肌酐、尿素、胱抑素C、血尿酸濃度以及eGFR 值無顯著性差異，說明該類患者的一般腎功能情況良好。而且，所有患者均無泌尿系方面的癥狀。這可能就是該類患者早期在臨床上被忽略，未進行有效隨訪，直至發(fā)生腎臟不可逆性損害時才被引起重視的原因。

近年來，越來越多的血清和尿標志物被用于評價腎臟早期功能，比如：中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、腎臟損傷分子-1(KIM-1)、白介素-18(IL-18)、尿胱抑素C、尿胎球蛋白A以及尿mALB、α1-MG、β2-MG以及NAG等[7,12,15]。KIM-1已被研究證實是一個比NAG等更加敏感的用于評價腎臟早期損傷的指標[16]。然而，以上指標如KIM-1、NGAL、IL-18以及尿胎球蛋白A在臨床實踐中并未得到廣泛的應用。相反，mALB、α1-MG、β2-MG以及NAG等指標是臨床上廣泛應用且被廣大學者所接受的用于評價早期腎臟功能的標記物。因此，我們選擇以上尿液指標來評估先天性脊柱畸形合并先天性泌尿系畸形患者的早期腎功能損害情況。

尿mALB，分子量為69 kD，是用于評價早期腎小球功能最常用、最有價值的指標。本研究結果顯示，所有研究對象的mALB均在正常范圍內(nèi)。然而，腎臟畸形組的濃度顯著高于健康對照組，且存在統(tǒng)計學差異。出現(xiàn)該顯著性差異的原因可能是：尿mALB主要是反映腎小球濾過膜的電荷選擇性屏障功能，在該類患者中，腎小球的電荷選擇性屏障損傷程度較輕，不足以引起尿mALB的病理性升高，但其濃度的升高造成了顯著性差異。同時，本研究還顯示：腎臟畸形組的mALB濃度顯著高于尿路畸形組，而尿路畸形組與健康對照組之間無顯著性差異，此差異可能是由于腎臟畸形患者更容易出現(xiàn)腎小球濾過膜的選擇性電荷屏障的損害而造成。

尿α1-MG、β2-MG以及NAG等是臨床上用于評價早期腎小管功能的重要指標。本研究結果表明：腎臟畸形組和尿路畸形組的尿α1-MG以及NAG濃度均顯著高于健康對照組，且超出了生理值，說明先天性脊柱畸形合并先天性泌尿系畸形的患者，其腎小管已經(jīng)發(fā)生了損害，且其損害先于腎小球功能的損害。類似的結論在一些急性或慢性腎臟損傷的患者中同樣得到了證實[17-18]。

尿α1-MG、β2-MG均屬于低分子量蛋白質，均可自由透過腎小球，且99%以上均被近端腎小管吸收。二者的排泄、吸收過程類似，但在本研究中，僅有尿α1-MG在3組間檢測出顯著性差異。分析原因可能如下[19-20]：①β2-MG穩(wěn)定性差，易受尿pH值的影響，在尿液pH<6.0時，大部分被分解，尿液標本的收集、存儲過程以及存儲時間的長短均會影響到尿標本中的β2-MG濃度；②腎小管損傷時，對α1-MG的重吸收障礙通常優(yōu)先于β2-MG的重吸收障礙；③尿β2-MG顯著低于α1-MG濃度，在進行檢測時靈敏性低，不易被檢測。

本研究結果說明，先天性脊柱畸形合并先天性泌尿系統(tǒng)畸形的患者在早期就已出現(xiàn)腎臟功能損害。盡管所有患者都沒有臨床癥狀，但仍需臨床醫(yī)生和患者或家屬重視，以避免30%～60%的CAKUT患者發(fā)展成兒童早發(fā)型慢性腎臟病以及兒童ESRD[8]。目前,臨床上尚無可靠的指標來預測CAKUT患者是否會向終末期腎病進展，因此，加強隨訪、注意保護和及時干預可能是避免腎功能出現(xiàn)不可逆性損害的重要措施。

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