卵圓孔未閉與無先兆偏頭痛患者腦白質(zhì)病變的比較研究

卞益同，謝 惠，薦志潔，李軍軍，丁寧寧，牛 剛，羅國剛，楊 健

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1. 醫(yī)學(xué)影像科；2. 神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061)

偏頭痛(migraine)是一種常見的以發(fā)作性頭痛為主要表現(xiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，在人群中患病率高達(dá)6%～18%，且發(fā)病年齡集中在青中年，已成為嚴(yán)重影響人類生存質(zhì)量的重要健康問題[1]。2013年頭痛疾患國際分類(ICHD-3)中將偏頭痛分為6個(gè)亞型，其中以無先兆性偏頭痛(migraines without aura, MwoA)最為常見，約占80%。既往認(rèn)為偏頭痛除長期反復(fù)發(fā)作外，一般無影像學(xué)改變，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，越來越多偏頭痛患者被檢測出存在腦白質(zhì)病變(white matter lesions, WMLs)，但目前WMLs發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明[2]。

卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)是出生后卵圓孔瓣未能與繼發(fā)隔粘連、融合而導(dǎo)致心房水平分流的一種成人先天性心臟病，在普通人群中患病率約占20%左右[3]。近年來，很多學(xué)者致力于研究PFO與偏頭痛的關(guān)系，有學(xué)者提出“反常栓塞”學(xué)說，認(rèn)為PFO的存在可造成一些微栓子或血管活性物質(zhì)進(jìn)入動脈系統(tǒng)，進(jìn)而增加患偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。而目前尚未闡明PFO是否增加偏頭痛患者發(fā)生WMLs的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究探討PFO對MwoA患者WMLs的影響，初步評價(jià)PFO的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究收集2016年2月至2016年11月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門診患者35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICHD-3診斷標(biāo)準(zhǔn)的MwoA患者；②均為右利手，年齡18～60歲；③均自愿簽署知情同意書，并接受經(jīng)顱多普勒超聲造影(contrast transcranial Doppler, cTCD)及磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型原發(fā)性頭痛；②心腦血管病史；③顱內(nèi)明顯器質(zhì)性疾??；④特發(fā)性腦白質(zhì)病變(多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良)；⑤高血壓、糖尿病、腫瘤疾病等；⑥磁共振檢查禁忌者。

1.2 臨床資料采集 包括年齡、性別、頭痛病程(月)、發(fā)作頻率(d/月)、持續(xù)時(shí)間(h/d)及頭痛嚴(yán)重程度評分，其中頭痛嚴(yán)重程度評分采用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)(0分為無痛，10分為最劇烈的疼痛)，再利用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)及抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS)評估所納入偏頭痛患者是否伴隨情緒障礙。

1.3 PFO評估 采用德國DWL SN-DB-1158型經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀，2 MHz探頭，被檢者取平臥位，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在M功能模式下單通道多深度將8 mL生理鹽水、1 mL空氣及1 mL自體靜脈血的混合液充分激蕩形成激活鹽水，于右肘正中靜脈迅速推注，分別于靜息狀態(tài)和瓦氏動作(Valsava動作)后檢測雙側(cè)大腦中動脈血流頻譜信號變化，以靜息狀態(tài)下或Valsava動作后監(jiān)測到微氣泡信號(microbubbles, MBs)為PFO陽性，未監(jiān)測到MBs則為PFO陰性。

cTCD檢測陽性標(biāo)準(zhǔn)：10 s出現(xiàn)MBs定義為陽性，根據(jù)MBs數(shù)量進(jìn)行分級：Ⅰ級(無MBs)、Ⅱ級(1～10個(gè)MBs)、Ⅲ級(大于10個(gè)MBs但未形成雨簾)、Ⅳ級(形成雨簾)(圖1)。

圖1 經(jīng)顱多普勒超聲造影的卵圓孔未閉分級

Fig.1 Grading of patent foramen ovale with contrast transcranial Doppler

A：Ⅰ級；B：Ⅱ級；C：Ⅲ級；D：Ⅳ級。

1.4 MRI檢查 采用GE Signa HDxt 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀、頭顱8通道線圈，專用耳塞和配套的頭線圈軟墊用于降低噪音并減小頭動，保證圖像質(zhì)量，數(shù)據(jù)采集期間囑受試者仰臥、放松、閉目，并保持清醒狀態(tài)。掃描序列及參數(shù)如下：①三維快速繞相梯度回波(3D-FSPGR)序列行覆蓋全腦的無間隔橫切位掃描，TR 7.98 ms，TE 2.53 ms，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，時(shí)長6 min 14 s；②常規(guī)T2序列，TR 5 400 ms，TE 116.48 ms，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣256×256，層厚4 mm，時(shí)長1 min 1 s；③液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery, Flair)，TR 8 600 ms，TE 132.4 ms，TI 2 319 ms，矩陣256×256，層厚1 mm，時(shí)長9 min 5 s。

1.5 圖像后處理分析及WMLs評估 WMLs評估由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的MRI診斷醫(yī)師在不知臨床資料的情況下進(jìn)行，分別利用ADW4.4后處理工作站對受試者Flair圖像進(jìn)行腦白質(zhì)病變評估，對于有圖像偽影或存在結(jié)構(gòu)異常的影像數(shù)據(jù)不納入本研究。WMLs信號特點(diǎn)：T2WI及Flair序列上表現(xiàn)為高信號，T1WI序列上表現(xiàn)為等或低信號；為保證本研究良好的一致性，評分前對部位劃分使用統(tǒng)一模板，2名醫(yī)師在本研究開始前統(tǒng)一相關(guān)評定步驟和方法，最后通過協(xié)商確定白質(zhì)評分。采用改良Scheltens量表評分[6](0～24分)標(biāo)準(zhǔn)：額葉(0～6分)；頂葉(0～6分)；枕葉(0～6分)；顳葉(0～6分)。其中，0分：無異常；1分：病變范圍≤3 mm，數(shù)量≤5；2分：病變范圍≤3 mm，數(shù)量≥6；3分：病變范圍在3～10 mm之間，數(shù)量≤5；4分：病變范圍在3～10 mm之間，數(shù)量≥6；5分：病變范圍>10 mm，數(shù)量≥1；6分：病變?nèi)诤?。該方法評價(jià)腦白質(zhì)病變時(shí)既包括病變的大小及部位，還包括病變數(shù)目，具有良好的信度和效度[6]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 評定者間信度檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)，以Kappa值≥0.75為一致性較好，0.75>Kappa值≥0.4為一致性一般，Kappa值<0.4為一致性較差。采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對于計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；對于計(jì)量資料，經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布者用均值標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(Q25，Q75)]表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)；統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平定為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PFO陽性組與陰性組臨床資料比較 共納入MwoA患者35例，合并PFO 19例，記作PFO陽性組；不合并PFO 16例，記作PFO陰性組，MwoA患者合并PFO的發(fā)生率約54%(表1)。

表1 PFO陽性組與PFO陰性組臨床資料的比較

Tab.1 Comparison of clinical data between PFO positive group and PFO negative group

臨床資料PFO陽性組PFO陰性組tχ2UP年齡(歲) 33.5±9.0 33.6±8.60.0120.990女性[n(%)] 14(73.7) 13(81.3)0.0001.000病程(月)120(84,192)132(63,246)147.5000.881發(fā)作頻率(d/月)4.0(2.0,10.0)5.5(2.3,14.8)104.0000.107持續(xù)時(shí)間(h/d)7.0(4.0,12.0)10.0(3.3,24.0)130.5000.474VAS評分8.0(7.0,9.1)8.0(7.0,8.8)152.0001.000SAS 46.5±8.8 42.6±9.21.2710.213SDS 48.7±12.6 42.6±11.91.4480.157

PFO：卵圓孔未閉合(patent foramen ovale)；VAS：視覺模擬評分法(visual analogue scale)；SAS：焦慮自評量表(self-rating anxiety scale)；SDS：抑郁自評量表(self-rating depression scale)。

2.2 WMLs結(jié)果分析 2位評定者利用ADW4.4后處理工作站對MRI的Flair圖像的腦白質(zhì)病變評估結(jié)果具有較好的一致性(Kappa=0.81，P<0.05)；所納入35例患者中，合并WMLs共12例(34.3%)；PFO陽性組中WMLs 7例，占本組36.8%，評分3.6±2.7，范圍1～7分，病灶分布于額葉(和)或頂葉(圖2)；PFO陰性組中WMLs 5例，占本組31.3%，評分1.8±0.8，范圍1～3分，病灶分布于額葉(和)或頂葉；兩組均未在顳葉或枕葉發(fā)現(xiàn)病灶(表2)。PFO陽性組較PFO陰性組評分高、范圍廣，但組間腦白質(zhì)病變評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.151)。

圖2 45歲女性PFO陽性患者腦白質(zhì)病變的MRI

Fig.2 White matter lesions of a 45-year-old female patient with PFO

Flair圖像(A～H)示：雙側(cè)額葉、頂葉白質(zhì)區(qū)多發(fā)斑點(diǎn)狀高信號影(白色箭頭所指)，其中右側(cè)額葉見WMLs融合，額葉評分6分，雙側(cè)頂葉見3個(gè)WMLs(≤3 mm)，頂葉評分1分，該患者WMLs合計(jì)7分。

表2 PFO陽性組與PFO陰性組WMLs的比較

Tab.2 Comparison of white matter lesions between PFO positive group and PFO negative group

組別PFO級別年齡(歲)WMLs評分WMLs部位PFO陽性組Ⅱ211雙側(cè)額葉Ⅳ321左側(cè)額葉Ⅱ357雙側(cè)額葉及頂葉Ⅱ375雙側(cè)額葉及頂葉Ⅱ383右側(cè)頂葉Ⅳ391雙側(cè)額葉Ⅱ467雙側(cè)額葉及頂葉PFO陰性組Ⅰ312雙側(cè)額葉Ⅰ321右側(cè)額葉Ⅰ432雙側(cè)額葉Ⅰ461右側(cè)額葉Ⅰ513雙額葉及左頂葉t1.0851.598P0.3030.151

PFO：卵圓孔未閉合(patent foramen ovale)；WMLs：腦白質(zhì)病變(white matter lesions)。

3 討 論

WMLs是一種亞臨床腦損傷，通常表現(xiàn)為髓鞘、軸突的缺失以及變性血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，其發(fā)生常與老齡、高血壓、糖尿病等腦血管危險(xiǎn)因素等有關(guān)，MRI表現(xiàn)為腦深部及腦室周圍白質(zhì)散在多發(fā)圓形或橢圓形異常信號，T1WI上表現(xiàn)為等或低信號，T2WI及Flair圖像上表現(xiàn)為高信號，邊界清楚，無占位效應(yīng)[7-8]。SCHMITZ等[9]研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)生WMLs的風(fēng)險(xiǎn)是非偏頭痛人群的4倍，并且與偏頭痛的發(fā)病頻率及病程有關(guān)，另一項(xiàng)國外研究對186例偏頭痛患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)偏頭痛合并WLMs患者占31.2%[10]，本研究結(jié)果顯示發(fā)生WMLs者占總體偏頭痛患者34.3%，與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

目前，關(guān)于偏頭痛患者發(fā)生WMLs的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，較為公認(rèn)的觀點(diǎn)是局部缺血和低灌注引起的。由于腦深部及腦室周圍白質(zhì)區(qū)主要由深穿支終末小動脈供血，且很少或者完全沒有側(cè)支循環(huán)，當(dāng)腦缺血或發(fā)生低灌注時(shí)，該區(qū)域容易發(fā)生微小損害或髓鞘脫失；另外，低灌注還可破壞血腦屏障，使血漿蛋白從血管內(nèi)外滲，引起血管源性水腫，導(dǎo)致神經(jīng)軸索及髓鞘變性等[2]。

PFO是心臟房間隔原發(fā)隔與繼發(fā)隔未能自然粘連融合而形成的小孔裂隙，通常情況下左心房壓力稍高于右心房壓力，但咳嗽或做Valsalva動作時(shí)，右心房的壓力會一過性超過左心房，形成右向左分流，此時(shí)，靜脈系統(tǒng)中一些微栓子(血栓、空氣栓子或脂肪栓子)或血管活性物質(zhì)可通過PFO到動脈系統(tǒng)，造成反常栓塞，進(jìn)而引起短暫閉塞的動脈供血區(qū)低灌注。那么，PFO是否增加偏頭痛患者WMLs發(fā)生率，二者之間是否存在關(guān)聯(lián)性？目前，已有偏頭痛腦白質(zhì)病變和PFO的相關(guān)報(bào)道，但結(jié)論不一，YOON等[11]發(fā)現(xiàn)Flair圖像上近皮質(zhì)的WMLs多發(fā)生于偏頭痛合并PFO患者中，提出WMLs與反常栓塞引起腦組織缺血有關(guān)，微栓子堵塞微循環(huán)，引起局部血流低灌注，頭痛長時(shí)間反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致對缺血敏感的白質(zhì)纖維束發(fā)生脫髓鞘改變，進(jìn)而引起神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)；另外，日本學(xué)者AKIO IWASAK等[12]研究發(fā)現(xiàn)PFO陽性狀態(tài)是偏頭痛患者發(fā)生WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值為6.15；而DEL SETTE等[13]在研究87例先兆偏頭痛與PFO中發(fā)現(xiàn)WMLs的發(fā)生率與是否合并PFO及PFO分流量無關(guān)，CANDEE等[14]在研究兒童及青少年偏頭痛WMLs也發(fā)現(xiàn)，WMLs與是否先兆、PFO以及分流量大小無明顯關(guān)聯(lián)，可能是由于反常栓子常累及大腦后循環(huán)，而文獻(xiàn)中報(bào)道的WMLs多發(fā)生于大腦前循環(huán)區(qū)域[15-16]，這些研究結(jié)果差異可能與所選擇的研究對象、樣本量及研究方法不同有關(guān)。本研究僅納入的MwoA患者均排除了高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素，匹配了組間年齡、性別及頭痛特征等干擾因素，結(jié)果顯示W(wǎng)MLs在PFO陽性組和陰性組間無明顯差異，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是與WMLs多分布于額、頂葉，而反常栓子多分布于后循環(huán)有關(guān)；另外，本研究所納入偏頭痛患者較為年輕，血管危險(xiǎn)因素較少，缺乏形成微栓子的條件。本團(tuán)隊(duì)前期對57例偏頭痛患者WMLs進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析中也未發(fā)現(xiàn)PFO與WMLs存在必然聯(lián)系[17]。

目前，雖然經(jīng)食道超聲心動圖依然被認(rèn)為是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，可以清楚顯示房間隔結(jié)構(gòu)及PFO的形態(tài)、大小等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，但該方法技術(shù)要求高，常常給患者帶來不適感；cTCD相比經(jīng)食道心動超聲創(chuàng)傷性小，操作簡單，有研究報(bào)道cTCD在檢測PFO方面具有較高的靈敏性(96.8%)和特異性(78.4%)[18]，故本研究采用cTCD檢測PFO是較為可靠的檢測方法。

本研究通過觀察MwoA患者腦白質(zhì)病變差異，初步得出PFO與WMLs無明顯關(guān)聯(lián)，但該研究尚存在一些不足。第一，本研究樣本量較小，容易產(chǎn)生偏倚誤差，今后將進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量進(jìn)行亞組分析，分析PFO不同分流量對腦損傷的影響；第二，由于未設(shè)置健康對照組，偏頭痛本身作為混雜因素，對結(jié)果有一定影響，今后需增加健康對照，驗(yàn)證PFO本身對大腦損傷的影響；第三，為了排除干擾因素，本研究僅納入了無先兆組偏頭痛患者，而以往文獻(xiàn)中關(guān)于先兆偏頭痛與PFO關(guān)系報(bào)道較多，下一步將對先兆偏頭痛與PFO進(jìn)一步分析。另外，隨著神經(jīng)影像學(xué)及計(jì)算機(jī)后處理軟件的迅速發(fā)展和完善，對偏頭痛研究已經(jīng)從宏觀結(jié)構(gòu)擴(kuò)展到微觀結(jié)構(gòu)，如李康等[19]利用擴(kuò)散張量成像及靜息態(tài)功能磁共振圖像研究偏頭痛患者大腦網(wǎng)絡(luò)異常拓?fù)潢P(guān)系等，后續(xù)我們也將著手研究PFO對大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)MwoA患者WMLs多發(fā)生于額、頂葉，尚未發(fā)現(xiàn)PFO與MwoA患者WMLs相關(guān)，今后將對PFO與偏頭痛患者腦結(jié)構(gòu)變化進(jìn)一步深入研究。

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