注射用醋酸奧曲肽制備、質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究

凌敏文

【摘要】目的 參照原研制劑的處方制備注射用醋酸奧曲肽，建立其質(zhì)量控制方法并考察其穩(wěn)定性。方法 對制備的冷凍凍干制劑進(jìn)行質(zhì)量控制，控制方法有復(fù)溶時限、滲透壓摩爾濃度、酸度、有關(guān)物質(zhì)等，并對關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行穩(wěn)定性考察。結(jié)果 注射用醋酸奧曲肽的復(fù)溶時限在1 min內(nèi);臨床配伍的滲透壓摩爾濃度與人體滲透壓一致，該配伍溶液為等滲溶液;本品于（5±3）℃條件下放置24個月，各項(xiàng)考察指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化。結(jié)論 注射用醋酸奧曲肽雜質(zhì)譜種類與數(shù)量較原研制劑（醋酸奧曲肽注射液）低，其他指標(biāo)與原研制劑基本一致，從保證醋酸奧曲肽制劑的安全性和質(zhì)量可控性角度來看，注射用醋酸奧曲肽還是有其存在的臨床價值。

【關(guān)鍵詞】醋酸奧曲肽;有關(guān)物質(zhì);制備;質(zhì)量控制;穩(wěn)定性

【中圖分類號】R945 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.34..02

醋酸奧曲肽（Octreotide acetate）由8個氨基酸（苯丙氨酸（Phe）、半胱氨酸（Cys）、苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）、賴氨酸（Lys）、蘇氨酸（Thr）、半胱氨酸（Cys）、蘇氨酸（Thr-ol））組成的環(huán)狀多肽化合物[1]，與人體的生長抑素結(jié)構(gòu)相似。奧曲肽能夠降低食管-胃結(jié)合處的靜脈壓，重而有利于門體側(cè)枝的血液循環(huán)，減少出血，臨床上用于治療食管-胃靜脈曲張引起的出血。奧曲肽還能夠與其相似結(jié)構(gòu)的生長抑素受體（在腫瘤細(xì)胞上呈高表達(dá)）結(jié)合，該結(jié)合具有高的親和性和特異性，表現(xiàn)出的臨床效果是抑制垂體生長激素和胃腸胰腺等系統(tǒng)分泌多肽類激素，臨床用于預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥和治療胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤[3]。奧曲肽不良反應(yīng)：注射本身引起的反應(yīng)，包括疼痛、注射部位針刺或燒灼感;胃腸道反應(yīng)，食欲降低、惡心、嘔吐及腹痛等;用藥時間長導(dǎo)致膽結(jié)石形成;引起血糖調(diào)節(jié)紊亂，導(dǎo)致血糖降低等[2]。

1 儀器及試藥

1.1 儀器

島津高效液相色譜儀系統(tǒng)包括LC-20ATvp泵，SPD-20Avp紫外檢測器，LCsolution色譜工作站;KSZ920/100B隧道式滅菌干燥機(jī)（長沙楚天科技有限公司）;Osmomat 030型滲透壓摩爾濃度測定儀（德國Gonotec）;CDDA-14A全自動膠塞清洗機(jī)（上海欣麗實(shí)業(yè)有限公司）;KGS12A直線式灌裝加塞機(jī)（長沙楚天科技有限公司）;LYO-11冷凍干燥機(jī)（上海東富龍科技股份有限公司）;ZG300-C軋蓋機(jī)（長沙楚天科技有限公司）;30 L 配液罐（揚(yáng)州市聯(lián)合化工機(jī)械廠）;SevenCompact型精密pH計（Mettler Toledo）。

1.2 試藥

醋酸奧曲肽（批號：140730-201303，純度為87.6%，規(guī)格：20 mg/瓶）由中檢院提供;脫蘇氨醇8奧曲肽（批號：140795-201001，規(guī)格：2 mg/瓶）由中檢院提供;醋酸奧曲肽（批號：1501002，含量為99.0%，水分為1.9%，藥用級）由上海蘇豪逸明制藥有限公司提供;乳酸（批號：20150601，藥用級）由無錫福祈制藥有限公司提供;甘露醇（批號：F602B，藥用級）由廣西南寧化學(xué)制藥提供;碳酸氫鈉（批號：150212，藥用級）由河北華晨藥業(yè)有限公司提供;活性炭（批號：1551113，藥用級）由上?；钚蕴繌S提供;注射用醋酸奧曲肽（規(guī)格：0.1 mg/瓶，批號：150701）由江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司提供;10%四甲基氫氧化銨（批號：G1230038，AR級，阿拉?。?磷酸（色譜級，85～90%，批號：J1315032，阿拉?。?甲醇（色譜級，批號：LHA0O01，J&K CHEMICAL）;乙腈（色譜級，批號：LS90M0A，J&K CHEMICAL）;注射用水（自制）。

2 方法和結(jié)果

2.1 注射用醋酸奧曲肽的制備

2.2 注射用醋酸奧曲肽處方

將待凍干樣品置冷凍干燥機(jī)中，開機(jī)制冷，利用導(dǎo)熱油使品溫下降，當(dāng)品溫達(dá)共熔點(diǎn)以下（-35℃）時繼續(xù)凍2小時，當(dāng)品溫達(dá)-35℃時，停導(dǎo)熱油，開啟冷凝器，當(dāng)冷凝器溫度達(dá)-40℃時，開啟真空系統(tǒng)，以每小時升高2℃進(jìn)行升溫升華干燥，最后干燥溫度為25℃，保持該溫度3～6小時，出箱，用鋁塑組合蓋軋蓋，經(jīng)質(zhì)檢合格后外包裝，即得。

本品1瓶溶解于100 mL 0.9%氯化鈉注射液（用于靜脈滴注），取本品1瓶溶解于1 mL無菌注射用水（用于皮下注射），分別精密量取50 ?L，測定其滲透壓摩爾濃度，見表2。

3 討 論

3.1 冷凍干燥前后本品的醋酸含量未發(fā)生明顯變化

李茜等在醋酸奧曲肽制劑的質(zhì)量一致性評價中提到[3]，注射用醋酸奧曲肽中醋酸含量很低，分析原因是因?yàn)樽⑸溆脴悠返睦鋬龈稍锷a(chǎn)工藝所致。作者對注射用醋酸奧曲肽藥液的pH值調(diào)至4.4，冷凍干燥后本品的成品酸度仍為4.4，可以反應(yīng)出本品在冷凍干燥過程中醋酸沒有形成揮發(fā)性的氣體流失，同時對本品進(jìn)行冷凍干燥前及干燥后的醋酸鹽測定，結(jié)果冷凍干燥前后醋酸含量未發(fā)生明顯變化。分析原因可能是作者采用的冷凍干燥曲線較為溫和，在溫度升高至0℃以上時，90%以上的水分基本已經(jīng)完成升華，同時本品的pH值接近醋酸的pKa值（pKa為4.75），醋酸鹽在冷凍干燥第一次升華和解析干燥（溫度為25℃，溫度較低）難以形成揮發(fā)性的醋酸。

3.2 本品（注射用醋酸奧曲肽）與原研制劑（醋酸奧曲肽注射液）臨床可替換

注射用醋酸奧曲肽與醋酸奧曲肽注射液處方基本一致，參照原研制劑（劑型為注射液）適應(yīng)癥，本品通過靜脈滴注方式用于食管-胃靜脈曲張出血，通過皮下注射方式用于預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥、治療胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤、治療肢端肥大癥，鑒于作者開發(fā)的凍干劑型復(fù)溶時限在1min內(nèi)完成，且通過臨床配伍其滲透壓與原研制劑一致，故本品在臨床上與原研制劑可替換使用。

參考文獻(xiàn)

[1] 楊昭鵬，王國峰，廖海明，等.奧曲肽一級結(jié)構(gòu)的確證[J].藥物分析雜志，2004，24（1）：79-81.

[2] 海 生，任曉東，張 瑋.奧曲肽2例嚴(yán)重不良反應(yīng)分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（21）：1779-1780.

[3] 李 茜，梅 芊，劉 英.醋酸奧曲肽制劑的質(zhì)量一致性評價[J].中國藥事，2017，31（5）：486-494.

本文編輯：劉欣悅