維生素D在系統(tǒng)性血管炎中的作用研究進(jìn)展

張麗君 劉祎琪 焦依琳 王天

【摘要】近年來(lái)，維生素D（VD）在免疫調(diào)節(jié)方面的作用成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)，本文就目前關(guān)于VD在免疫調(diào)節(jié)方面的作用及其在多發(fā)性大動(dòng)脈炎（TAK）、白塞?。˙D）、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎（GCA）等系統(tǒng)性炎癥性血管疾病中的作用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】VD;免疫調(diào)節(jié);TAK;BD;GCA

【中圖分類(lèi)號(hào)】R725.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.34..02

VD是人類(lèi)生命必須的營(yíng)養(yǎng)素之一，機(jī)體通過(guò)自身合成及從食物中獲取，體內(nèi)的VD先后在肝和腎中進(jìn)行兩次羥基化，形成它的活性形式—1，25二羥維生素D3[1，25-（OH）2D3]。1，25-（OH）2D3與細(xì)胞核內(nèi)的維生素D受體（VDR）結(jié)合，誘導(dǎo)與由視黃酸激活的X受體的異二聚化，再與響應(yīng)VD的基因啟動(dòng)子區(qū)域中特定DNA序列元件（VDRE）結(jié)合，誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控許多蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮VD的免疫調(diào)節(jié)作用[1]。除非特指，下文中所述VD均指1，25二羥維生素D3。

1 VD的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 VD對(duì)固有免疫的調(diào)節(jié)作用

（1）VD對(duì)單核巨噬細(xì)胞的作用。VD對(duì)單核巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)是其免疫調(diào)節(jié)作用的核心部分。VD與單核細(xì)胞的VDR結(jié)合，上調(diào)CD14的表達(dá)，而感染后階段又通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制下調(diào)TOLL樣受體2（TLR2）和TLR4的表達(dá)[2]。Ojaimi等發(fā)現(xiàn)，VD缺乏患者只有當(dāng)VD水平達(dá)到一定水平時(shí)才能刺激TLR2表達(dá)增加，而當(dāng)無(wú)感染者VD水平較低時(shí)，TLR2的表達(dá)下降、腫瘤壞死因子（TNF）及白細(xì)胞介素（IL）-6表達(dá)增加。VD還能使單核細(xì)胞處于低反應(yīng)的狀態(tài)，可能在感染后期起到阻止過(guò)度炎癥反應(yīng)的作用。另一方面，VD可促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，增加巨噬細(xì)胞表達(dá)抗菌肽，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞趨化和識(shí)別、吞噬、消化病原微生物的能力。VD還可以下調(diào)單核細(xì)胞鐵調(diào)素的表達(dá)，減少細(xì)胞中的鐵濃度，限制病原體在細(xì)胞中的增殖。（2）VD對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的作用。VD可以抑制單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞分化，同時(shí)又能阻止幼稚樹(shù)突狀細(xì)胞向成熟樹(shù)突狀細(xì)胞分化[3]，抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈作用。研究顯示[4]，VD可以造成核因子NF-κB表達(dá)的下降，減少I(mǎi)L-12的分泌和增加IL-10的產(chǎn)生。

1.2 VD對(duì)獲得性免疫的調(diào)節(jié)作用

（1）VD對(duì)T細(xì)胞的作用。休眠狀態(tài)的T細(xì)胞不表達(dá)VDR，活化的T細(xì)胞才可以表達(dá)VDR。VD直接作用于活化的T細(xì)胞時(shí)，可以抑制其增殖，但VD對(duì)CD8+T細(xì)胞增殖的抑制能力弱于對(duì)CD4+T細(xì)胞的作用，而VDR卻可以在CD8+T細(xì)胞中高表達(dá)，因而可以推測(cè)VD對(duì)CD8+T細(xì)胞有潛在作用，但作用機(jī)制尚不明確[5]。VD能通過(guò)抑制PKCδ/EPK通路促進(jìn)CD11a、CD70、CD40L的DNA甲基化，從而抑制CD4+T細(xì)胞活化。VD還可以促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化時(shí)偏向Th2細(xì)胞[6]，抑制Th1淋巴細(xì)胞增殖并減少其分泌干擾素（IFN）、IL-2及TNF等促炎因子，促進(jìn)Th2增殖并上調(diào)IL-4和IL-10等抗炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。VD還能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的生成，通過(guò)Treg抑制多種免疫細(xì)胞的成熟和增殖，從而抑制免疫反應(yīng)。此外，VD可以抑制Th17的分化、維持和轉(zhuǎn)錄[7];可以在體內(nèi)減少I(mǎi)L-17的分泌，從而使機(jī)體避免產(chǎn)生過(guò)度炎癥反應(yīng)[7-8];可以抑制IL-21、INF-γ的產(chǎn)生，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原。（2）VD對(duì)B細(xì)胞的作用。VD可以通過(guò)Th2細(xì)胞間接作用于B細(xì)胞，抑制B淋巴細(xì)胞的增殖和免疫球蛋白的產(chǎn)生[9]，還能通過(guò)活化的B細(xì)胞表達(dá)的VDR介導(dǎo)直接抑制B細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡，也可以促進(jìn)B細(xì)胞向記憶細(xì)胞分化。

2 VD在系統(tǒng)性血管炎中的作用

2.1 VD與TAK

根據(jù)Fatma等對(duì)36例TAK患者的研究，TAK患者血清中VD水平顯著下降，且VD水平與紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等疾病活動(dòng)指標(biāo)之間沒(méi)有相關(guān)性，與年齡、是否手術(shù)、是否有難治性疾病也沒(méi)有關(guān)系。VD抑制患者T細(xì)胞增殖，而且對(duì)Th1細(xì)胞的抑制作用強(qiáng)于Th2[10-11]。VD可以降低Th1細(xì)胞的活性，減少I(mǎi)L-2、IFN-γ的分泌，上調(diào)Th2細(xì)胞活性，增加IL-5、IL-10的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th2樣反應(yīng)。VD會(huì)抑制IL-6的表達(dá)，在大血管炎中抑制Th17細(xì)胞主要細(xì)胞因子的表達(dá)。Fatma等的研究雖然揭示了TAK與VD有相關(guān)性，但研究的局限性在于樣本量小，而且未提及太陽(yáng)輻射對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，所以并不能完全闡明VD對(duì)TAK患者的作用。

2.2 VD與BD

在BD發(fā)病過(guò)程中，Th1型免疫反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)，Th2和Th17參與其發(fā)病，而VD在BD患者中可以通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞抑制Th1、Th17型免疫反應(yīng)。此外，BD患者血漿中VD水平普遍比健康人低，且VD水平與單核細(xì)胞表面TLR2、TLR4水平呈負(fù)相關(guān)，而活動(dòng)期BD患者單核細(xì)胞表面TLR2、TLR4表達(dá)增加，說(shuō)明VD水平與BD可能存在相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，VD缺乏的BD患者補(bǔ)充VD后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有所改善。但因?yàn)閮?nèi)皮功能障礙在疾病進(jìn)展中不起主要作用，且VD可以改善非BD患者的血管內(nèi)皮功能，另外研究的隨訪(fǎng)時(shí)間也不足以檢測(cè)臨床效果，所以VD對(duì)BD的治療作用并不確定。

2.3 VD與GCA

目前尚無(wú)針對(duì)VD與GCA相關(guān)性的研究。但在GCA發(fā)病機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，在IL-12作用下CD4+T細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞，在IL-23作用下分化為T(mén)h17細(xì)胞。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ有活化巨噬細(xì)胞的作用，巨噬細(xì)胞活化后又釋放促炎細(xì)胞因子，進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)強(qiáng)度[12]。而VD可以降低IL-12、IL-23的分泌;能抑制Th1型細(xì)胞增殖，使其分泌IFN-γ減少;還會(huì)抑制Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)，減少促炎癥因子IL-17的分泌。所以可以推測(cè)，VD對(duì)GCA可能有一定的作用。

總的來(lái)說(shuō)，在自身免疫調(diào)節(jié)中，VD通過(guò)胞內(nèi)VDR介導(dǎo)增強(qiáng)或抑制固有免疫，抑制獲得性免疫。所以大部分學(xué)者認(rèn)為，在一定程度內(nèi)補(bǔ)充VD及其衍生物對(duì)于自身免疫性疾病可能有控制作用。VD作為新型免疫調(diào)節(jié)劑，為自身免疫性疾病的預(yù)防和治療提供了新的思路。

參考文獻(xiàn)

[1] Haussler MR，Whitfield GK，Kaneko I，Haussler CA，Hsieh D，Hsieh JC，et al.Molecular mechanisms of vitamin D action.Calcif Tissue Int.2013;92：77-98.

[2] 劉俊臣，徐道華.1，25-（OH）2D3免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（15）：2695-2698.

[3] 王 穎，蘇 娟.維生素D在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展[J/CD].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎：2017，2（2）2095-4174.

[4] 喬俊英.HMGB1/TLR4/NF-KB信號(hào)通路在哮喘小鼠模型中的作用及維生素D的調(diào)控機(jī)制[D].鄭州大學(xué)博士生論文，2016.

[5] 侯天芳.1，25（OH）_2D_3對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者T淋巴細(xì)胞亞群的免疫調(diào)節(jié)作用及臨床意義[D].福建醫(yī)科大學(xué)碩士生論文，2014.

[6] 王永清，閆慧明，安 燕，張 雪.維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制進(jìn)展[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，30（04）：143-146.

[7] 顧 磊，徐 慶，曹 暉.1，25-二羥基維生素D_3對(duì)Th17細(xì)胞調(diào)控的研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（24）：4141-4142.

[8] 金 晨.潰瘍性結(jié)腸炎患者血清維生素D及白介素17水平的研究[D].大連醫(yī)科大學(xué)碩士生論文，2017.

[9] 李海園，劉志偉.維生素D的免疫調(diào)節(jié)作用與兒童疾病[J].臨床兒科雜志，2012，30（8）：792-794.

[10] 祁秋霞，祝大麗.維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（22）：157-160.

[11] 藺亞斌，蘭麗珍.維生素D與自身免疫性甲狀腺疾病的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2017，11（04）：667-670.

[12] Nesher G.autoimmune aspects of giant cell arteritis[J].Isr Med Assoc J，2014，16（7）：454-455.

本文編輯：劉欣悅